Esplosioni cromosomiche: come ha origine il cancro Understand article

Tradotto da Daniela Caleppa. I tumori al cervello rappresentano una delle più comuni cause di morte nei bambini - e possono originarsi al momento della separazione dei cromosomi durante la divisione cellulare.

Una mutazione ereditaria del
gene TP53 potrebbe causare
un’ “esplosione”
cromosomica connessa al
cancro

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concessa da EMBL / P Riedinger

E’ una scena che si è ripetuta in molte case: l’intera famiglia, a carponi, cerca perline colorate, mentre il bambino affranto rimane ad occhi spalancati, con in mano ciò che rimane della sua collanina preferita.

Quando la maggior parte delle perline è stata raccolta, qualcuno si offre di infilarle in un nuovo laccio e la crisi passa. A meno che il bambino non si ritenga soddisfatto solo con un’esatta copia della collanina originale: in questo caso trovare tutte le perline, incluse quelle rotolate sotto il divano o dietro la credenza, ed infilarle nell’ordine esatto può rivelarsi un compito assai arduo.

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All’ Ospedale Universitario di Heidelberg, Germania, Andreas Kulozik ha incontrato una famiglia con un problema ben più serio: la figlioletta e suo fratello avevano sviluppato una forma molto aggressiva di tumore. Nei test genetici iniziali, Andrea ha riscontrato la stessa mutazione del gene TP53 in entrambi i bambini. Essi mostravano tale alterazione in tutte le loro cellule, non soltanto in quelle cancerose; la mutazione era quindi stata ereditata dai genitori e non sviluppata in seguito dalle cellule tumorali.

TC (Tomografia
computerizzata) che mostra
un medulloblastoma (si
veda freccia) al cervello di
una bambina di sei anni

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concessa da Reytan; font
dell’immagine: Wikimedia
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Quando Jan Korbel, del European Molecular Biology Laboratoryw1 (Laboratorio Europeo di Biologia Molecolare) si è unito a Stefan Pfister e Peter Lichter, dell’ Istituto tedesco per la ricerca sul cancrow2 per studiare le origini genetiche del tumore celebrale nei bambini, questa parentela è stata giudicata un buon punto di partenza. Come parte dell’International Cancer Genome Consortium, Jan, Stefan e Peter stavano sequenziando per la prima volta l’intero genoma delle cellule di un tumore infantile. Chiamato medulloblastoma, esso è il più comune tra tutti i tumori maligni celebrali pediatrici, la forma di cancro più letale nei bambini e la seconda causa di morte infantile nei paesi sviluppati, dopo gli incidenti stradali.

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“Quando ci furono consegnati i dati relativi alle sequenze del DNA, riscontrammo un disordine nel genoma della bambina, che inizialmente non riuscimmo a spiegare”, afferma Tobias Rausch, membro del gruppo di ricerca di Jan, che si è occupato dell’analisi dei dati. “Poi leggemmo un articolo scritto da un altro gruppo di ricerca, che descriveva un fenomeno appena scoperto, chiamato cromotripsi, e ci si accese subito una lampadina”, aggiunge Adrian Stütz, un altro membro del gruppo di ricerca.

Gli scienziati realizzarono di trovarsi di fronte ad una cromotripsi, l’equivalente cellulare dell’immagine della collanina rotta: un cromosoma (a volte due) è in qualche modo esploso in tanti piccoli frammenti, ed esso è stato poi ricostruito senza alcuni di questi frammenti e con altri posti nell’ordine sbagliato. Mentre analizzavano altri campioni, gli scienziati compresero che ciò avveniva nei tessuti tumorali di tutti i pazienti portatori di una mutazione ereditaria del gene TP53, ma non si verificava nei pazienti senza tale mutazione e nei tessuti sani dei pazienti affetti da medulloblastoma.

“Ciò ci fa sospettare che questi eventi siano connessi”, spiega Jan. “Riteniamo che una mutazione del gene TP53 possa causare un’esplosione cromosomica, o per lo meno impedire che le cellule reagiscano in maniera corretta a tale esplosione. Essa poi, per qualche motivo, porta a forme di cancro molto aggressive.”

Riprodotto e semplificato da Rausch T et al. (2012), con il permesso di Elsevier

Ma come può una mutazione del gene TP53 causare un’esplosione cromosomica? E come questa può portare al cancro? Gli scienziati sanno che il gene TP53 aiuta ad evitare che i cromosomi si logorino alle estremità, proteggendo i telomeri – i “tappi” che tutelano l’integrità delle sommità dei cromosomi. Se il gene TP53 è difettoso, suppongono Jan ed il suo team, i telomeri possono risultare compromessi ed i cromosomi attaccarsi gli uni agli altri.

In un tale scenario, quando una di queste cellule si divide, i cromosomi attaccati possono incorrere in diversi problemi. Essi sarebbero tirati in direzioni opposte e ad un certo punto la tensione sarebbe troppo forte; proprio come le perline della collanina, uno od entrambi i cromosomi andrebbero in pezzi, mandando ovunque frammenti di DNA. I meccanismi cellulari si affretterebbero a ricomporre i cromosomi, ma stralci di materiale generico potrebbe essere lasciato da parte ed assemblato nuovamente secondo un ordine errato – o addirittura dal cromosoma sbagliato.

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D’altra parte, il gene TP53 riveste un ruolo fondamentale nel controllare che il nostro DNA non sia danneggiato. Se questo “guardiano” del genoma trova troppi errori, può spingere le cellule ad un suicidio programmato (apoptosi) o all’equivalente cellulare dell’anzianità (senescenza), per evitare che le cellule si dividano e passino questi difetti genetici ad altre cellule.

Ma con una mutazione del gene TP53, danni estesi al DNA potrebbero passare inosservati (danni come l’errato assemblaggio dei cromosomi dopo la cromotripsi , sia che il gene TP53 sia stato coinvolto nell’esplosione cromosomica, sia in caso contrario). Di conseguenza, gli oncogeni – i geni che portano al cancro – potrebbero essere attivati e la cellula iniziare a dividersi ripetutamente, senza controllo, e quindi provocare l’insorgenza di un tumore. Jan, Stefan e Peter pensano che l’effetto del gene TP53 difettoso possa concorrere al manifestarsi di un cancro in questi pazienti e per questo vorrebbero studiare esattamente tutte le fasi di sviluppo di tale fenomeno.

Nel frattempo le loro scoperte hanno già avuto immediate ripercussioni per specialisti come Andreas e Stefan ed i loro pazienti. “Se le cellule tumorali di un paziente mostrano segni di cromotripsi, sappiamo di dover cercare una mutazione ereditaria del gene TP53”, spiega Stefan. Tale informazione è importante, perché questa mutazione ereditaria può rendere controproducenti le più diffuse terapie contro il cancro. Infatti molti tipi di chemio e radioterapia uccidono le cellule cancerose, danneggiandone in DNA; esse però hanno anche ripercussioni sulle altre cellule del corpo. Nella maggior parte dei pazienti, sebbene possa portare a dolorosi effetti collaterali, ciò non provoca molti danni a lungo termine. Avviene diversamente nei pazienti con una mutazione ereditaria del gene TP53: a causa di tale mutazione, tutte le cellule di questi pazienti, incluse quelle sane, hanno problemi a reagire di fronte al danneggiamento del DNA.

Quindi terapie che bersagliano in DNA possono di fatto rendere cancerose le cellule sane, provocando lo sviluppo dei cosiddetti tumori secondari e terziari – “fenomeni che riscontriamo spesso in pazienti con una mutazione ereditaria del gene TP53”, afferma Stefan . Per questi pazienti sarebbe preferibile prescrivere terapie meno invasive, utilizzando agenti meno dannosi per il DNA. Inoltre, se un paziente è affetto da questa mutazione, il medico ne dovrà visitare anche i parenti più stretti. Infatti l’eventualità di trovare la mutazione in qualcuno dei membri sani della famiglia deve essere vista come un segnale per controlli regolari, in quanto esistono molte possibilità che tale soggetto sviluppi, ad un certo punto della propria vita, un tumore.”Le migliori possibilità di combattere il cancro, specialmente nelle sue forme più aggressive e premature come sembrano essere quelle associate alla cromotripsi, si hanno con una diagnosi precoce”, sottolinea Jan.

Gli scienziati, infatti, pensano che il 2-3% di tutti i tumori sia probabilmente causato da cromotripsi; il team di Jan sta dunque studiando la possibilità che mutazioni del gene TP53 siano alla base di altri tipi di tumore, oltre al medulloblastoma. Essi hanno già trovato prove del legame tra la cromotripsi e la mutazione ereditaria del gene TP53 nella leucemia mieloide acuta, un tumore del sangue molto aggressivo. Jan ed i suoi colleghi hanno scoperto che i pazienti adulti con una mutazione non ereditaria del gene TP53 (ad esempio una mutazione di questo gene solo nelle cellule tumorali) e con cromotripsi tendono ad essere i più anziani. Gli scienziati sottolineano che ciò assume un senso alla luce del ruolo rivestito dal gene TP53 nell’integrità dei telomeri: i nostri “tappi” dei cromosomi si accorciano con il passare degli anni, rendendo più facile che le estremità cromosomiche si attacchino, a seguito di un malfunzionamento del gene TP53.

Il team di Jan continua il suo studio, esaminando tumori del cervello, del sangue ed altri tipi di cancro, per scoprire se versioni difettose del gene TP53 possano far “esplodere” i cromosomi come collanine rotte, e per capire quali altri aspetti della normale routine cellulare possano causare l’insorgenza di un tumore.

 

Per saperne di più: EMBL

Il European Molecular Biology Laboratory (EMBL)w1 (Laboratorio Europeo di Biologia Molecolare) è uno dei maggiori centri di ricerca del mondo nel campo delle scienze biologiche. L’EMBL è internazionale, innovativo ed interdisciplinare. I suoi membri provengono da 60 nazioni, hanno diverse specialità, tra cui biologia, fisica, chimica e scienze informatiche, grazie alle quali collaborano a ricerche che interessano ogni aspetto della biologia molecolare.

L’ EMBL è membro dell’EIROforumw3, editore di Science in School.

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Author(s)

Sonia Furtado Neves è nata a Londra, UK, e all’età di tre anni si è trasferita in Portogallo. Mentre studiava Zoologia all’Università di Lisbona, ha lavorato al dipartimento di educazione dello Zoo di Lisbona, dove ha scoperto che le piaceva davvero parlare di scienze con la gente. Ha proseguito gli studi, ottenendo una laurea in Scienze della Comunicazione presso l’Imperial College di Londra e ora lavora nell’ufficio stampa del Laboratorio Europeo di Biologia Molecolare di Heidelberg, in Germania.


Review

L’articolo è scritto in modo chiaro e conciso e costruisce uno scenario interessante. L’analogia tra l’ “esplosione” cromosomica e la collanina rotta è proprio calzante e può aiutare gli studenti a comprendere la fatica di assemblare un cromosoma “esploso” nella sua forma originale. Si potrebbe anche proporne una dimostrazione, dato che le perline sono facilmente reperibili a scuola.

L’articolo può essere usato a complemento delle lezioni sulle mutazioni genetiche, o per parlare del ruolo dei geni nell’insorgenza del cancro. Può anche essere usato dagli studenti che vorrebbero diventare medici, come una base per maggiori ricerche nell’ambito delle mutazioni del gene TP53, del ruolo dei geni nell’insorgenza del cancro e del medulloblastoma infantile. Accompagnato da domande appropriate, questo articolo può essere usato come esercizio di comprensione, con tantissime opportunità di ulteriori ricerche web su mutazioni, oncogeni, tipi di cancro, terapie e telomeri.

Possibili quesiti di comprensione includono:

  1. Se una mutazione è riscontrata in tutte le cellule, è più probabile che essa sia casuale, oppure ereditata dai genitori? Motiva la tua risposta.
  2. Cos’è il medulloblastoma? Spiega perché esso è così maligno.
  3. Disegna una serie di diagrammi che mostrino cos’è la cromotripsi.
  4. Quali sono i due ruoli del gene TP53?
  5. Quali sono i due possibili meccanismi per cui la mutazione del gene TP53 causa l’insorgenza di un tumore?
  6. Cosa sono gli oncogeni?
  7. Come può la mutazione del gene TP53 influenzare le terapie contro il cancro?
  8. Qual è il ruolo dei telomeri nei cromosomi?

Gli studenti possono anche utilizzare l’articolo per costruire un proprio glossario di termini e concetti non comuni.


Shaista Shirazi, Regno Unito




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