Estudiar los cromosomas para comprender cómo comienza el cáncer Understand article

Traducido por Jorge J. Pérez-Maceira. Los tumores cerebrales son una de las causas de muerte más común entre los niños y podría comenzar en cuando los cromosomas se separan en la división celular.

Una mutación en el gen TP53
parace causar “explosiones”
cromosómicas relacionadas
con el cáncer

Imagen corteía de EMBL /
P Riedinger

Esta escena ha sucedido en muchos hogares: toda la familia de rodillas por el suelo buscando las cuentas de colores mientras un niño angustiado les observa sosteniendo los restos de su collar favorito.

Cuando se han recuperado la mayoría de las cuentas, un amable adulto las ensarta en una nueva cuerda y se acabó el problema. A no ser que el niño no quede satisfecho más que con una copia exacta del collar original: hay que encontrar todas las cuentas –incluso las que acabaron debajo del armario y del sofá- pero volver a ensartarlas en el orden correcto puede que no sea una tarea sencilla.

Imagen corteía de francisblack
/ iStockphoto

En el hospital de la Universidad de Heidelberg, Alemania, Andreas Kulozik encontró una familia que tenía un problema mucho más grave: una niña pequeña y su hermano habían desarrollado tumores muy agresivos. En un primer análisis genético, Andreas encontró que los hermanos tenían la misma mutación en el gen TP53. Tenían la misma mutación en todas las células, no sólo en las cancerosas, lo que significaba que la habían heredado de sus padres, no eran mutaciones adquiridas que dan lugar al tumor.

TAC (Tomografía axial
computerizada) que muestra
un meduloblastoma (ver
fleche) en el cerebro de una
niña de 6 años

Imagen cortesia de Reytan;
fuente de la imagen:
Wikimedia Commons

Cuando Jan Korbel, del European Molecular Biology Laboratoryw1 comenzó a colaborar con Stefan Pfister y Peter Lichter, del German Cancer Research Centerw2 dos especialistas en genética de tumours cerebrales en niños, pareció un buen punto de partida. Como parte del International Cancer Genome Consortium, Jan, Stefan y Peter estaban secuenciando por primera vez el genoma completo de células cancerosas infantiles. El meduloblastoma es el tipo de cáncer cerebral más común en niños, es el más letal de los cánceres infantiles y constituye la segunda causa de mortalidad infantil en países desarrollados, tras las muertes por accidentes de tráfico.

“Cuando secuenciamos el ADN nos dimos cuenta de que en el genoma de la niña había un caos que no sabíamos explicar” dice Tobias Rausch, del grupo de investigación de Rausch, que se encargó del análisis de datos. “Cuando vimos un artículo de otro grupo que describía un nuevo fenómeno llamado cromotripsis, nos dio la clave”, añade Adrian Stütz, otro miembro del grupo.

Imagen cortesía de faith goble;
fuente de la imagen: Flickr

Los científicos también se dieron cuenta de que estaban viendo la cromotripsis, el equivalente al collar roto: un cromosoma (a veces dos) que ha estallado en pequeños fragmentos y después se ha reparado faltando algunas piezas y colocando otras en orden equivocado. Al analizar más muestras se dieron cuenta de que esto sucedía en todos los tejidos cancerosos de los pacientes de meduloblastomas que tenían una mutación heredada en el TP53, pero no en los pacientes con el gen TP53 normal o en tejidos sanos de pacientes con meduloblastoma.

“Esto nos hizo sospechar que estos tres hechos estaban relacionados” apunta Jan. “Creemos que una mutación en el TP53 puede causar que los cromosomas estallen o quizás impiden que la célula reaccione adecuadamente. De alguna forma esto provoca unos tipos de cáncer muy agresivos”

Reproducido y simplificado por Rausch T et al. (2012), con permiso de Elsevier

Entonces, ¿cómo puede provocar una mutación en el TP53 que los cromosomas estallen y causen el cáncer? Los científicos saben que el TP53 previene que la parte final de los cromosomas se ‘deshilachen’, mediante la protección con telómeros –unas fundas que mantienen unidos los finales de los cromosomas. En opinión de Jan y sus colaboradores, si el TP53 es defectuoso, los telómeros no funcionarían bien y los cromosomas se podrían pegar entre sí.

En esta situación, cuando una célula tenga que dividirse, los cromosomas que están pegados entre sí podrían causar problemas. Podrían ser arrastrados en direcciones contrarias. Una tracción excesiva sobre los cromosomas sería como una cuenta del collar que se ha arrancado con demasiada fuerza, se rompería en pedazos dispersando fragmentos de ADN. Los mecanismos celulares intentarían recomponer el cromosoma pero podrían faltar algunos fragmentos y otros se podrían colocar en diferente posición o incluso en otro cromosoma.

Imagen cortesía de Evan-
Amos; fuente de la imagen:
Wikimedia Commons

Por otra parte, el TP53 también juega un papel clave en la búsqueda de daños en el ADN. Si este guardián del genoma encuentra demasiados errores puede llevar a esta célula al suicidio programado (apoptosis) o al equivalente celular del envejecimiento (senescencia) para prevenir que la célula se divida y propague estos defectos genéticos.

Pero si el TP53 está mutado los daños del ADN podrían pasar desapercibidos -daños como un ensamblaje de genes defectuoso por cromotripsis, independientemente de que el TP53 esté involucrado o no en la explosión del cromosoma. Como consecuencia, los oncogenes –genes que producen cáncer podrían activarse y la célula podría comenzar a dividirse sin control creando un tumor. Jan, Stefan y Peter creen que estos efectos o un fallo en el TP53 podrían combinarse para provocar el cáncer en estos pacientes y ahora querrían investigar cómo sucede exactamente en cada paso.

Mientras tanto sus resultados ya han tenido repercusiones inmediatas para los clínicos como Andreas y Stefan y para sus pacientes. “Si las células tumorales de un paciente muestran signos de cromotripsis sabemos tenemos que buscar una mutación heredada en el TP53”, dice Stefan. Y esto es importante porque conociendo la mutación heredada del TP53 sabríamos que los tratamientos habituales contra en cáncer no son eficaces. Muchos tratamientos de químicos y radioterapia matan las células cancerosas dañando su ADN pero también afectan a otras células. En la mayoría de los pacientes, aunque les provoca dolorosos efectos secundarios, hay pocas secuelas a largo plazo. Pero no es así para los pacientes con una mutación heredada en el TP53. Como esta mutación está presente en todas las células, incluso en las sanas, sería difícil enfrentarse al ADN dañado.

Así, tratamientos que apuntan al ADN podrían convertir células sanas en cancerosas -produciendo los llamados ‘tumores secundarios y terciarios- “algo que vemos con frecuencia en pacientes con mutaciones heredadas en el TP53”, dice Stefan. Para estos pacientes, sería preferible prescribir tratamientos menos intensivos usando agentes que causen menos daño al ADN. Y si un paciente tiene una mutación heredada del TP53, le indica al médico que hay que analizar a a su familia. Si algún familiar sano porta la mutación, debería ser una señal para realizarle revisiones periódicas, pues es bastante probable que desarrolle tumores en algún momento a lo largo de su vida. “Y las mejor manera de luchar contra un cáncer –especialmente contra los que están relacionados con la cromotripsis- es un diagnóstico temprano”, señala Jan.

De hecho, los científicos creen que el 2-3% de todos los cánceres probablemente estén causados por cromotripsis, así el grupo de Jan está investigando si las mutaciones TP53 juegan un papel in otras explosiones cromosómicas en tumores distintos de los meduloblastomas. Ya han encontrado evidencias para relacionar cromotripsis y mutaciones TP53 heredadas en casos agudos de leucemia mieloide. En este tipo tan agresivo de cáncer de la sangre en adultos, Jan y sus colegas descubrieron que los pacientes con mutaciones en el TP53 no heredadas (por ejemplo, cuando se encuentran mutaciones del TP53 sólo en células tumorales) y signos de cromotripsis tienden a darse en personas mayores. Los científicos señalan que es lógico si consideramos el papel del TP53 en la conservación de los telómeros. Los extremos de nuestros cromosomas se acortan de manera natural cuando envejecemos y es más fácil que se peguen entre sí si la TP53 no funciona ben. Esto provoca que la cromotripsis -y el consiguiente cáncer- sea algo más probable, en opinión de los científicos.

El grupo de Jan continúa trabajando estos temas en los cánceres de cerebro, sangre y otros, para averiguar cómo, versiones defectuosas del TP53 están relacionas con la ‘explosión de los cromosomas’ como cuentas de un collar roto, así como que otros aspectos del funcionamiento de la célula están involucrados en el cáncer.

 

Más acerca del EMBL

El European Molecular Biology Laboratory (Laboratorio Europeo de Biología Molecular, EMBL)w1 es uno de las principales centros de investigación dedicados a la investigación en biología. El EMBL es internacional, innovador e interdisciplinar. Los trabajadores proceden de 60 países, tienen formación diversa como biología, física, química, informática y colaboran en investigaciones que abarcan todo el espectro de la biología molecular.

El EMBL es miembro de EIROforumw3, editor de Science in School.

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Author(s)

Sonia furtado Neves nació en Londres, RU y a los tres años se trasladó a Portugal. Mientras estudiaba Zoología en la Universidad de Lisboa trabajó en el departamento de educación del Zoo de Lisboa; allí descubrió que lo que realmente le gustaba era hablar a la gente sobre ciencia. Continuó realizando un master en comunicación científica en el Imperial College London y ahora es responsable de prensa del EMBL, Laboratorio Europeo de Biología Molecular en Heidelberg, Alemania.


Review

El artículo está escrito de manera sencilla y clara con un interesante gancho para atraer la atención del lector. La analogía de la explosión de los cromosomas y el collar de cuentas roto es muy eficaz; puede ayudar a los estudiantes a apreciar la dificultad que supone reconstruir un cromosoma roto. La demostración del collar es fácil de llevar al aula porque los materiales son muy accesibles para cualquier laboratorio escolar de biología.

El artículo puede utilizarse como actividad de ampliación en las mutaciones genéticas o para ampliar la discusión sobre el papel de los genes en el cáncer. También constituye un buen punto de partida para investigar sobre el TP53 o sobre el papel de los genes en el meduloblastoma infantil, especialmente interesante para alumnos interesados por la medicina. También se puede usar, junto con una buena selección de cuestiones como un ejercicio de comprensión y un punto de partida para investigaciones web sobre mutaciones, oncogenes, tipos de cáncer, tratamientos, y telómeros.

Algunas preguntas para verificar la comprensión del texto:

  1. Si aparece una mutación en una célula, ¿es más probable, que se trate de una mutación al azar o heredada de sus padres. Explica tu respuesta.
  2. ¿Qué es un meduloblastoma? Explica por qué 2. es tan peligroso.
  3. Dibuja un diagrama que explique en qué consiste la cromotripsis.
  4. ¿Cuáles son los dos papeles del gen tp53?
  5. ¿Cuáles son los dos mecanismos por los que la mutación en el TP53 causa cáncer?
  6. ¿Qué son los oncogenes?
  7. ¿Como afecta la mutación en el TP53 a los tratamientos contra el cáncer?
  8. ¿Cuál es el papel de los telómeros en los cromosomas?

Los alumnos también pueden usar el artículo para construir un glosario de conceptos y palabras poco comunes.


Shaista Shirazi, Reino Unido




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