Eksplodirajući hromozomi: kako nastaje tumor Understand article

Prevela Sara Todorović, Biološki fakultet, Univerzitet u Beogradu. Tumori mozga su jedan od najčešćih uzroka smrti kod dece – i mogu nastati prilikom cepanja hromozoma tokom ćelijske deobe.

Nasleđena mutacija na TP53
genu izgleda da uzrokuju
hromozomske „eksplozije“
povezane sa karcinomom

Slika dobijena od EMBL / P
Riedinger

Ova se scena odigrala u mnogim domaćinstvima: cela porodica je na rukama i kolenima, juri obojene perle, dok zbunjeno dete stoji širom otvorenih očiju, držeći ostatke svoje omiljene ogrlice.

Pošto je većina perlica pokupljena, ljubazna osoba će ih nanizati na novi lančić i kriza je pošla. Osim ako, naravno, dete nije zadovoljno ničim osim savršenom kopijom originalne ogrlice: nalaženje svih perlica – uključujući onih koje su se otkotrljale ispod kauča ili kredenca – i njihovo nizanje nazad u pravi raspored može biti nezgodan posao.

Slika dobijena od francisblack
/ iStockphoto

U Bolnici Hajdelburškog Univerziteta u Nemačkoj (Heidelberg University Hospital, Germany), Andreas Kulozik sreo se sa porodicom koja je imala mnogo ozbiljniji problem: mala devojčica i njen brat razvili su vrlo agresivne tumore. U prvom genetičkom testu, Andreas je otkrio da su brat i sestra imali istu mutaciju na genu TP53. Imali su tu mutaciju u svim ćelijama, ne samo onim obolelim od raka, što je značilo da su je nasledili od roditelja i da nije stečena naknadno od strane ćelija koje su formirale tumor.

CT (Kompjuterizovana
tomografija) sken prikazuje
meduloblastom (pogledajte
strelicu) na mozgu
šestogodišnje devojčice

Slika dobijena od Reytan;
Izvor slike: Wikimedia
Commons

Kada se Jan Korbel iz Evropske laboratorije molekularne biologije (European Molecular Biology Laboratory)w1 udružio sa Stefanom Pfisterom i Peterom Lichterom iz Nemačkog istraživačkog centra za karcinom (German Cancer Reasearch Center)w2 da pregledaju genetiku tumora mozga kod dece, ova porodica se činila kao dobar početak. Kao članovi Internacionalnog konzorcijuma za genom karcinoma (International Cancer Genome Consortium), Jan, Stefan i Peter su sekvencirali čitav genom ćelija obolelih od rano razvijajućih tumora po prvi put. Meduloblastom je najčešći maligni pedijatrijski karcinom mozga, a to su najfatalniji karcinomi kod dece i drugi najčešći uzrok smrti kod dece u razvijenim zemljama, odmah posle saobraćajnih nesreća.

Slika dobijena od faith goble;
Izvor slike: Flickr

„Kada smo dobili podatke o sekvenciranju DNK nazad, videli smo haos u genomu devojčice koji nismo mogli objasniti u početku,“ kaže Tobias Rausch, iz Janove istraživačke grupe, koji je vodio analizu podataka. „Potom smo videli dokument druge grupe koji je opisivao novootkriveni fenomen koji su nazvali hromotripsija, tada nam se sve sklopilo,“ dodaje kolega iz grupe, Adrian Stütz.

Naučnici su shvatili da se i u njihovom slučaju radi o hromotripsiji, ćelijskom ekvivalentu scenarija o pokidanoj ogrlici: hromozom (nekada i dva) je nekako eksplodirao u bezbroj malih delova i potom se sastavio, s tim što su neki delovi falili, a neki su sastavljeni pogrešnim redosledom. Dok su analizirali više uzoraka, naučnici su otkrili da se ovo desilo u kancerogenim tkivima svih pacijenata sa meduloblastomom koji su imali nasleđenu neku mutaciju na TP53, ali ne i kod pacijenata sa normalnim TP53 ili u zdravom tkivu pacijenata sa meduloblastomom.

„Ovo izaziva sumnju da su ova tri slučaja povezana,“ kaže Jan. „Verujemo da mutacija na TP53 može dovesti do eksplodiranja hromozoma ili možda sprečiti ispravnu reakciju ćelije kada se to dogodi. Ovo nekada vodi do vrlo agresivnih formi karcinoma.“

Reprodukovana i pojednostavljena od strane Rausch T et al. (2012), sa dozvolom Elsevier

Dakle, kako bi mutacija na TP53 mogla izazvati eksploziju hromozoma i kako bi to moglo dovesti do razvoja karcinoma? Naučnici znaju da TP53 pomaže u sprečavanju krzanja krajeva hromozoma tako što štiti telomere – kape koje drže krajeve hromozoma zajedno. Ako je TP53 neispravan, Jan i kolege nagađaju, telomere bi mogle biti ugrožene i hromozomi bi se mogli slepiti jedan za drugi.

U ovakvom scenariju, kada dođe do ćelijske deobe, slepljeni hromozomi bi naišli na probleme. Bili bi povučeni na dve suprotne strane. U nekom momentu, opterećenje bi bilo preveliko i, poput ogrlice koja je povučena previše jako, jedan ili oba hromozoma bi se razbili, rasipajući okolo fragmente DNK. Dok bi ćelijska mašinerija brzo sastavljala hromozom(e) nazad, delovi genetičkog materijala bi biti izostavljeni, dok bi se neki mogli sastaviti pogrešnim redosledom – čak bi se mogao pomešati materijal dva hromozoma.

Slika dobijena od Evan-Amos;
Izvor slike: Wikimedia
Commons

U drugu ruku, TP53 takođe igra ključnu ulogu u ispitivanju oštećenja DNK. Ako ovaj čuvar genoma pronađe previše grešaka, može izazvati programirano samouništenje ćelije (apoptozu) ili je dovesti u ćelijski ekvivalent duboke starosti (izazvati starenje), kako bi onemogućio ćelijsku deobu i dalju podelu tih genetičkih grešaka.

Ali ako je TP53 mutirao, tako obimno oštećenje DNK bi moglo proći nezapaženo – oštećenje poput loše sastavljenog hromozoma nakon hromotripsije, bilo da je TP53 bio umešan u izazivanje eksplozije hromozoma ili ne. Kao rezultat, onkogeni – geni koji vode do karcinoma – mogli bi se aktivirati i ćelija bi se počela deliti i deliti, neproverena, stvarajući tumor pritom. Jan, Stefan i Peter nagađaju da ovi efekti neispravnog TP53 mogu rezultirati u stvaranju karcinoma kod ovih pacijenata i sada žele istražiti kako se tačno ovo dešava, korak po korak.

U međuvremenu, njihovi nalazi već imaju neposredne posledice za lekare kao što su Andreas i Stefan, kao i za njihove pacijente. „Ako tumorske ćelije pacijenta pokazuju znake hromotripsije, znamo da bismo trebali da potražimo urođenu TP53 mutaciju,“ kaže Stefan. Ovo je važno zato što bi posedovanje urođene TP53 mutacije moglo dovesti do suprotnog efekta najčešće upotrebljavanih tretmana za lečenje karcinoma. Mnogi tretmani hemo- i radioterapije ubijaju ćelije karcinoma oštećujući njihovu DNK, ali utiču i na druge ćelije u organizmu. Kod većine pacijenata, iako ovo može dovesti do bolnih sporednih efekata, uglavnom ne šteti mnogo na duge staze. Međutim, nije tako za nekoga sa nasleđenom TP53 mutacijom. Zbog ove mutacije, sve ćelije te osobe, uključujući one zdrave, imaće problema sa regovanjem na oštećenja DNK.

Dakle, tretmani koji ciljaju na DNK mogli bi u stvari izazvati pretvaranje zdravih ćelija u kancerogene, izazivajući pritom takozvane sekundarne i tercijerne tumore –„nešto s čim se često srećemo kod pacijenata sa TP53 mutacijom,“ kaže Stefan. Za ovakve pacijente, poželjnije je prepisivanje manje intenzivnih tretmana koji koriste agente koji manje štete DNK. A ako pacijent ima nasleđenu TP53 mutaciju, ovo govori lekaru da najbliža porodica pacijenta treba biti testirana takođe. Ako bilo ko od zdravih članova porodice nosi mutaciju, mora početi sa redovnim snimanjima, jer imaju veliku šansu da razviju tumor u nekom trenutku u njihovom životu. „A najbolje šanse za lečenje karcinoma – posebno agresivnih karcinoma koji se rano javljaju i daju znake povezanosti sa hromotripsijom – jesu ako se dijagnozira rano,“ ističe Jan.

Zapravo, naučnici misle da su 2-3% svih karcinoma verovatno izazvani hromotripsijom, pa Janova grupa sada istražuje da li mutacije na TP53 igraju ulogu u sličnim hromozomskim eksplozijama u drugim tumorima, pored meduloblastoma. Već su pronašli dokaze iste veze između hromotripsije i nasleđene TP53 mutacije u akutnoj mijeloidnoj leukemiji. U ovom agresivnom karcinomu krvi kod odraslih, Jan i kolege su otkrili da pacijenti, oni koji nemaju nasleđenu mutaciju na TP53 (imaju mutaciju samo u kancerogenim ćelijama), aimaju dokaz o hromotripsisu, jesu starije osobe. Naučnici ističu da ovo ima smisla s obzirom na ulogu TP53 u integritetu telomera. Naše kape na hromozomima prirodno postaju kraće kako starimo, povećavajući šansu da se krajevi hromozoma zalepe jedan za drugi ukoliko aktivnost TP53 krene naopako. Ovo čini hromotripsiju – kao i posledični karcinom – više mogućim, sumnjaju naučnici.

Janova grupa nastavlja da istražuje ova pitanja vezana za karcinome mozga, krvi, kao i druge, kako bi otkrili kako su neispravne verzije TP53 povezane sa eksplodiranjem hromozoma poput razbijenih ogrlica, kao i koji su još aspekti napora ćelijskog održavanja uključeni u karcinom.

 

Više o EMBL

Evropska laboratorija molekularne biologije (EMBL)w1 je jedna od najboljih svetskih istraživačkih institucija, posvećena osnovnim istraživanjima u naukama o životu. EMBL je internacionalna, inovativna i interdisciplinarna. Njeni zaposleni, iz 60 nacija, imaju iskustva u biologiji, fizici, hemiji i kompjuterskim naukama, i sarađuju na istraživanju koje pokriva čitav spektar molekularne biologije.

EMBL je član EIROforumw3, izdavača časopisa Science in School.

Download

Download this article as a PDF

References

Web References

Resources

Institution

EMBL

Author(s)

Sonia Furtado Neves je rođena u Londonu, u Ujedinjenom Kraljevstvu, a preselila se u Portugal kada je imala tri godine. Dok je studirala za diplomu iz zoologije na Univerzitetu u Lisabonu, radila je u Obrazovnom odeljenju lisabonskog zoološkog vrta; tamo je otkrila da ono u čemu zaista uživa, jeste da govori ljudima o nauci. Potom je upisala master studije u oblasti naučne komunikacije na Imperijalnom Koledžu u Londonu i sada je novinar Evropske laboratorije molekularne biologije (European Molecular Biology Laboratory) u Hajdelbergu, u Nemačkoj.


Review

Ovaj članak napisan je na jasan i koncizan način, sa interesantnim obrtom, kako bismo napravili scenario. Poređenje eksplodiranja hromozoma sa pokidanom ogrlicom je odgovarajuće; može pomoći studentima da shvate koliko je teško sastaviti hromozom koji je eksplodirao nazad, u prvobitnu formu. Moguće je izvesti demonstraciju ovoga u školi, pošto su perle standardni delovi koji se mogu pronaći u školskoj biološkoj laboratoriji.

Ovaj članak se može koristiti kao dodatni materijal u nastavi o genetičkim mutacijama ili u raspravi o ulozi gena u nastanku karcinoma. Takođe se može koristiti kao osnova za dalje istraživanje o TP53 mutacijama, ili o ulozi gena u nastanku karcinoma i meduloblastoma u detinjstvu za studente koji bi želeli da postanu lekari. Korišćen u kombinaciji sa odgovarajućim pitanjima, ovaj članak se može koristiti kao vežba za razumevanje sa dosta mogućosti za dalje internet istraživanje o mutacijama, onkogenima, tipovima karcinoma, tretmanima karcinoma i telomerama.

Neka od odgovarajućih pitanja za testiranje razumevanja su:

  1. Ako se pronađe mutacija u ćelijama, da li je pre moguće da se radi o nasumičnoj mutaciji, ili o onoj nasleđenoj od roditelja? Objasnite svoj odgovor.
  2. Šta je meduloblastom? Objasnite zašto je toliko maligan.
  3. Nacrtajte nekoliko dijagrama kako biste pokazali šta je hromotripsija.
  4. Koje su dve uloge TP53 gena?
  5. Koja su dva moguća mehanizma po kojima TP53 mutacija izaziva karcinom?
  6. Šta su onkogeni?
  7. Kako mutacija na TP53 utiče na tretmane za lečenje karcinoma?
  8. Koja je uloga telomera na hromozomima?

Studentima bi ovaj članak takođe mogao biti koristan za pravljenje rečnika nepoznatih reči i pojmova.


Shaista Shirazi, Ujedinjeno Kraljevstvo




License

CC-BY-NC-ND