Explodující chromozomy: jak začíná rakovina Understand article

Preložila Jana Hájková. Nádory mozku, které jsou jednou z nejčastějších příčin smrti u dětí, mohou vzniknout v okamžiku, kdy se při buněčném dělení oddělují chromozomy.

Zděděná mutace v genu TP53
patrně způsobuje „explozi“
chromozomu, která je
spojena s rakovinou

Obrázok so súhlasom EMBL
/ P Riedinger

Je to situace, která se odehrála v mnoha domácnostech: Celá rodina na všech čtyřech hledá barevné korálky, nad nimi stojí rozrušené dítě s vyvalenýma očima a v ruce drží zbytek svého oblíbeného náhrdelníku.

Krize je zažehnána ve chvíli, kdy byla většina korálků sesbírána a laskavý dospělý je navlékl na novou šňůrku. To samozřejmě platí jen v případě, že dítě nevyžaduje věrnou kopii původního náhrdelníku: Najít všechny korálky – včetně těch, které se zakutálely pod pohovku či za skříň – a navléct je zpátky v původním pořadí může být dosti obtížné.

Obrázok so súhlasom
francisblack / iStockphoto

V Heidelberské fakultní nemocnici (Heidelberg University Hospital) se Andreas Kulozik setkal s rodinou s mnohem vážnějším problémem: U malé dívky a jejího bratra se vyvinul velmi agresivní nádor. Ze vstupních genetických testů Andreas zjistil, že oba sourozenci nesou stejnou mutaci v genu TP53. Tuto mutaci neměli jen v rakovinných buňkách, ale úplně ve všech. To znamenalo, že ke zmíněné mutaci nedošlo v nádorových buňkách, ale že byla nejspíš zděděna od rodičů.

CT (počítačová tomografie)
ukazující meduloblastom
(viz šipka) v mozku
šestileté dívky

Obrázok so súhlasom Reytan;
zdroj: Wikimedia Commons

Díky této rodině mohli Jan Korbel z Evropské molekulárněbiologické laboratořew1 a Peter Lichter z Německého střediska pro výzkum rakovinyw2 začít zkoumat genetiku dětských mozkových nádorů. V rámci Mezinárodního konsorcia pro genomový výzkum rakoviny (International Cancer Genome Consortium) Jan, Stefan a Peter jako vůbec první sekvenovali celý genom buněk z dětského tumoru. Tento tumor, tzv. meduloblastom, představuje nejběžnější dětský zhoubný nádor mozku. Jde o nejnebezpečnější formu rakoviny u dětí a druhou nejčastější příčinu jejich úmrtí ve vyspělých zemích. (Na prvním místě jsou dopravní nehody.)

„Když jsme obdrželi sekvence jejich DNA, spatřili jsme v genomu oné dívky naprostý zmatek, který jsme zprvu nedokázali vysvětlit,“ říká Tobias Rausch, člen Janova výzkumného týmu, který vedl analýzu dat. „Pak se nám dostal do rukou článek jiného týmu, který popisoval nový jev, chromotripsis, a nám to došlo,“ dodává týmový kolega Adrian Stütz.

Obrázok so súhlasom faith
goble; zdroj: Flickr

Vědci si uvědomili, že také hledí na chromotripsi, buněčnou obdobu scény s roztrženým náhrdelníkem: Jeden, případně dva chromozomy se rozlétnou na bezpočet malých kousků a následně jsou znovu složeny, přičemž některé kousky chybějí, některé jsou špatně uspořádané. Při analýze dalších vzorků si vědci uvědomili, že se toto děje v nádorové tkáni všech pacientů s meduloblastomem, kteří nesou zděděnou mutaci TP53, ale že k tomu nedochází ani u pacientů s normálním TP53, ani ve zdravé tkáni pacientů s meduloblastomem.

„Začali jsme si proto myslet, že jsou tyto tři události propojené,“ říká Jan. „Domníváme se, že mutace TP53 může způsobit, že chromozom exploduje, případně že zabrání buňce, aby správně reagovala, když k jeho rozmetání dojde. To potom nějak vede k velmi agresivní formě rakoviny.“

Převzato a upraveno podle Rausch T et al. (2012), s povolením od Elsevier

Jak může mutace v genu TP53 způsobit explozi chromozomu a jak pak tato exploze vyvolá rakovinu? Je známo, že TP53 pomáhá chránit telomery – čepičky, které drží konce chromozomů pohromadě, a brání tedy třepení chromozomálních konců. Je-li TP53 vadný, uvažuje Jan s kolegy, nefungují telomery správně a chromozomy se do sebe mohou nepatřičně zadrhnout.

Když se v této situaci začne buňka dělit, chromozomy, které jsou k sobě přichycené, mohou mít problém, protože každý z té dvojice bude tažen opačným směrem. V určitém okamžiku bude tento tah příliš velký a jako korálový náhrdelník, který se příliš napíná, se jeden z chromozomů (případně oba) roztříští a kousky DNA budou létat všude kolem. Jak se bude buněčný aparát snažit chromozom(-y) honem poskládat, může části genetického materiálu vynechat, špatně je seřadit, případně do něj dokonce začlenit části z druhého chromozomu.

Obrázok so súhlasom Evan-
Amos; zdroj: Wikimedia
Commons

TP53 ale také hraje klíčovou roli při vyhledávání poškození na DNA. Pokud tento strážce genomu najde příliš mnoho chyb, může buňku přimět k naprogramované sebevraždě (apoptóze) nebo ji nechat zestárnout (dojde k tzv. senescenci), aby tak buňce zabránil dělit se a předávat její genetické defekty.

Pokud je však TP53 zmutovaný, rozsáhlé poškození DNA může jeho pozornosti ujít – může jít třeba o špatné poskládání chromozomu po chromotripsi, a to bez ohledu na to, zda se TP53 na explozi chromozomu přímo podílel. To může vést k aktivaci onkogenů – genů vyvolávajících rakovinu – a buňka se může začít opakovaně dělit, aniž byla zkontrolována, což vede ke vzniku tumoru. Jan, Stefan a Peter uvažují, že se tyto účinky chybného TP53 mohou spojit a vyvolat u pacientů, kteří tuto mutaci nesou, rakovinu. Chtějí proto nyní prozkoumat, co přesně se při tom děje.

Jejich zjištění však mají už teď bezprostřední význam pro lékaře, jako jsou Andreas a Stefan, i pro jejich pacienty. „Pokud nádorové buňky pacienta vykazují známky chromotripse, víme, že bychom měli hledat zděděnou mutaci TP53,“ říká Stefan. A to je velmi důležité, protože zděděná mutace genu TP53 může způsobit, že by se nejběžnější léčebné postupy při rakovině mohly vymstít. Chemoterapie a ozařování mnohdy zabíjejí rakovinné buňky tím, že zničí jejich DNA, zároveň ale zasáhnou ostatní buňky v těle. Většině pacientů to z dlouhodobého hlediska příliš neuškodí, byť to může mít bolestivé vedlejší účinky. To však neplatí u pacientů se zděděnou mutaci TP53. Kvůli této mutaci bude pro všechny buňky jejich těla, včetně těch zdravých, problém, když budou mít na zničení DNA zareagovat.

Léčba zacílená na DNA by mohla zdravé buňky přetvořit v rakovinné a dát vzniknout tzv. sekundárním a terciárním nádorům – „což je právě to, co často nacházíme u pacientů se zděděnými mutacemi TP53,“ říká Stefan. Pro tyto pacienty může být vhodnější spíš méně intenzivní léčba za pomoci prostředků, které DNA poničí méně. A pokud má pacient zděděnou mutaci TP53, pro lékaře to znamená, že by měl vyšetřit i jeho blízké příbuzné. Pokud nese tuto mutaci zdravý člen rodiny, měl by to být důvod, proč ho pravidelně vyšetřovat. Je totiž velmi pravděpodobné, že se mu někdy v průběhu života tumor vytvoří. „A největší naděje v boji s rakovinou – obzvlášť s agresivními, časnými typy rakoviny, které jsou patrně spojené s chromotripsí – je v případě jejich včasné diagnózy,“ upozorňuje Jan.

Vědci odhadují, že asi 2 až 3% všech případů rakoviny je vyvoláno chromotripsí, takže Janův tým nyní zkoumá, zda mutace v genu TP53 hrají roli při těchto explozích chromozomů i v jiných tumorech kromě meduloblastomu. Našli již důkazy svědčící o stejném vztahu mezi chromotripsí a zděděnými mutacemi TP53 při akutní myeloidní leukémii. Jan a jeho kolegové u tohoto agresivního typu rakoviny krve dospělých objevili, že pacienti, kteří měli obě nezděděné mutace TP53 (tj. mutace TP53 výhradně v nádorových buňkách) a zároveň vykazovali známky chromotripse, byli obvykle postarší. Podle vědců to do sebe dobře zapadá, uvážíme-li, jaký význam má TP53 pro celistvost telomer. Naše chromozomální čepičky se s přibývajícím věkem přirozeně zkracují, což zvyšuje pravděpodobnost, že se k sobě konce chromozomů přichytí, bude-li TP53 v nepořádku. To zase zvyšuje pravděpodobnost chromotripse a potažmo riziko vzniku rakoviny, soudí vědci.

Janův tým i nadále zkoumá tuto problematiku nejen u rakoviny mozku a krve, ale i u jiných typů. Chtějí odhalit, jaká je spojitost mezi chybnými verzemi TP53 a chromozomy, které se rozpadají jako roztržené korále, a chtějí také zjistit, jaké další aspekty buněčného fungování jsou do rakoviny zapletené.

 

Více o EMBL

Evropská molekulárněbiologická laboratoř (European Molecular Biology Laboratory (EMBL)w1) patří mezi špičkové výzkumné instituce, které se věnují základnímu výzkumu ve vědách o živém. EMBL je mezinárodní, inovativní a mezioborové pracoviště. Jeho zaměstnanci, kteří se hlásí k 60 různým národnostem, jsou vzděláni v biologii, fyzice, chemii a počítačových vědách a společně se věnují výzkumu, který pokrývá celou oblast molekulární biologie.

EMBL je členem EIROforumw3, vydavatele Science in School.

Download

Download this article as a PDF

References

Web References

Resources

Institution

EMBL

Author(s)

Sonia Furtado Neves se narodila v Londýně ve Spojeném království, ve třech letech se odstěhovala do Portugalska. Při studiu zoologie na Lisabonské univerzitě pracovala ve vzdělávacím středisku Lisabonské zoo. Tehdy zjistila, že ji doopravdy baví vyprávět lidem o vědě. Pokračovala tedy v magisterském studiu vědecké komunikace na Imperial College v Londýně a nyní pracuje v Německu jako tiskový mluvčí Evropské molekulárněbiologické laboratoře v Heidelbergu.


Review

Článek je srozumitelný, výstižný, se zajímavým nápadem, jak čtenáře uvést do problematiky. Analogie mezi explodujícím chromozomem a roztrženými korálky je velmi trefná. Může studentům pomoci pochopit, jak obtížné je poskládat rozmetaný chromozom zpátky do původní podoby. Vzhledem k tomu, že jsou korálky celkem standardní výbavou školní biologické laboratoře, dá se to ve výuce snadno předvést.

Článek se dá použít jako nástavba ve výuce genetických mutací nebo pro rozšíření debaty o roli genů v rakovině. Může se také použít jako základ pro další studium mutací TP53, role genů v rakovině nebo dětských meduloblastomech u těch studentů, kteří chtějí studovat medicínu. Spolu s vhodnými otázkami se tento článek může použít při nácviku čtení s porozuměním. Poskytuje řadu možností pro další internetové pátrání po mutacích, onkogenech, různých typech rakoviny, její léčbě a telomerách.

Otázky, které ověří porozumění textu:

  1. Pokud se ve všech buňkách vyskytuje mutace, je pravděpodobnější, že jde o náhodnou mutaci, nebo o mutaci zděděnou po rodičích? Vysvětlete.
  2. Co je meduloblastom? Vysvětlete, proč je tak zhoubný.
  3. Nakreslete řadu schémat, která znázorní chromotripsi.
  4. Jaké dva úkoly plní gen TP53?
  5. Jaké dva mechanismy mohou způsobovat, že
  6. Co jsou onkogeny?
  7. Jak zasahuje mutace TP53 do léčby rakoviny?
  8. Jaké poslání mají telomery?

Studenti by také mohli vytvořit s využitím článku slovníček neznámých pojmů.


Shaista Shirazi, Spojené království




License

CC-BY-NC-ND