Células estaminais cancerosas – esperança para o futuro? Understand article

Traduzido por Artur Melo. Cancro e células estaminais constituem tópicos extremamente actuais. Mas já ouviu falar em células estaminais cancerosas? Tal como afirma Massimiliano Mazza este conceito pode revolucionar o tratamento do cancro.

O papiro de Edwin Smith, o
mais antigo documento de
cirurgia do mundo, foi escrito
em hierático no antigo Egipto
por volta de 1600 AC.
Acredita-se que seja uma
cópia de um trabalho mais
antigo atribuido a Imhotep.
As chapas 6 e 7 do papiro,
aqui reproduzidas, abordam
um traumatismo facial.
Clique na imagem para
ampliar

Imagem de domínio público;
Fonte da Imagem: Wikimedia
Commons

Cancro: um conceito em evolução

Se examinardes um homem com tumores no peito, (e) vejais que o inchaço se haja espalhado pelo seu peito (…) devereis dizer relativamente a ele: “Pessoa com tumores. Uma maleita contra a qual lutarei.”

A primeira referência conhecida a um tumor, encontrada num papiro egípciow1, é atribuida a Imhotep – vizir, arquitecto, médico e astrónomo do Faraó Djoser, em 2500 AC.

Rudolph Ludwig Karl Virchow
(1821-1902), conhecido
como ‘o pai da patologia
moderna’

Imagem cortesia de the
National Institutes of Health;
Fonte da Imagem: Wikimedia
Commons

Um tumor (do latim tumor, que significa tumefacção ou inchaço) é uma massa tecidular provocada pela proliferação anormal de células, mas nem sempre associado a cancro. Os tumores confinados a uma zona específica do corpo são conhecidos como benignos – podem causar problemas de saúde mas não colocam necessariamente um maior risco de morte.

Ao contrário, um tumor que se espalha pelo corpo, invadindo tecidos adjacentes e frequentemente metastizando (invadindo outros tecidos e órgãos secundários e à distância), é designado de maligno; este constitui um cancro. Apesar da espécie humana conhecer o cancro há mais de 4000 anos, a sua compreensão apenas melhorou significativamente nos últimos 200 anos.

Uma contribuição importante para o estudo do cancro foi dada, no século XIX, pelo fisiologista alemão Johannes Müller e o pelo seu aluno Rudolf Virchow. Beneficiando dos avanços recentes da microscopia, estes perceberam que o cancro resulta de uma alteração de comportamento de uma célula normal e não de uma criação de novo. Virchow foi o primeiro a perceber que o cancro ocorre devido à combinação da predisposição genética de um indivíduo e a existência de uma irritação crónica, tal como a provocada pelo fumo do cigarro ou pela radiação ultravioleta. Como sabemos hoje, o cancro inicia-se numa única célula que perde o controlo sobre a sua proliferação, permitindo a acumulação de mais mutações genéticas – tanto espontaneamente como resultantes de factores ambientais – por vezes ao longo de um período de muitos anos.

Heterogeneidade do cancro e células estaminais cancerosas

Célula de cancro da mama
Imagem cortesia de Lutz
Langbein, German Cancer
Research Center (DKFZ)

A disseção ao microscópio de tumores, no século XIX, também revelou que a morfologia de um tumor pode ser extremamente heterogénea. Se um tumor se origina sempre a partir de uma única célula, como podem as suas células-filhas ser tão diferentes entre si? Existem duas razões principais: primeiro, à medida que se dividem, as células cancerosas acumulam mutações que as tornam geneticamente diferentes umas das outras; e em segundo lugar, o microambiente tumoral também varia, o que influencia a forma como cada célula se comporta.

Comecemos pela genética. Em certos tipos de cancro da pele, por exemplo, uma célula epitelial acumula mutações, geralmente durante muitos anos, e torna-se cancerosa – assim, ao proliferar, esta célula produz um aglomerado de células epiteliais cancerosas. Tal como uma população de animais, esta população de células evolui à medida que acumula mais mutações. Estas mutações que conferem à célula uma vantagem competitiva sobre as outras células irão originar um clone de células semelhantes, enquanto outras mutações serão desvantajosas e podem chegar a matar a célula. No momento em que o tumor é detectado, os diferentes clones de células que constituem a massa tumoral, podem-se já ter tornado parentes afastados.

A segunda influência está relacionada com o microambiente de uma célula neoplásica: o que significa as outras células, estruturas e moléculas que a envolvem. À medida que as células epiteliais cancerosas proliferam e o tumor cresce, células do tecido envolvente são incorporadas, até este ser constituido não apenas por células cancerosas, mas também por vários tipos distintos de tipos celular não-neoplásicos. Estas podem incluir células do tecido conjuntivo de suporte, vasos sanguíneos que fornecem nutrientes ao tumor, e células inflamatórias que entram no tumor pela corrente sanguínea e lhe fornecem moléculas sinalizadoras e factores solúveis. Além disso, existem células epiteliais normais não cancerosas agregadas à matriz extracelular – fibras proteicas estruturais que mantêm as células juntas – e fibroblastos que a sintetizam. Um tumor é, assim, um tecido complexo.

Esfregaço de medula óssea
de uma leucemia linfoblástica
aguda de células-T

Imagem cortesia de Hind
Medyouf, German Cancer
Research Center (DKFZ)

Será esta a justificação para que as células cancerosas variem tanto num único tumor? Será esta diversidade devida apenas às mutações que as células que se dividem rapidamente herdam e acumulam, juntamente com a influência do microambiente tumoral? De acordo com o modelo estocástico de formação de um cancro, a resposta seria afirmativa. Este modelo prevê que todas as células cancerosas num tumor são iguais na sua capacidade de iniciar um novo tumor se for transplantada para um hospedeiro adequado (Figura 1).

Investigações de meados do século XX, no entanto, mostraram que apesar do cancro se iniciar a partir de uma única célula, esta tem de ser a célula certa; isto sugeriu que existem diferentes tipos de células cancerosas num tumor, cada uma com diferentes funções. Na verdade, nos anos 60, dois grupos diferentes de células cancerosas foram identificados entre todas as células tumorais de doentes com leucemia: um grupo de células maior que se dividia a cada 24 horas, e um grupo mais pequeno com um ciclo celular mais lento, que não proliferava durante semanas ou meses.

Para contribuir para estas descobertas, um segundo modelo – o modelo hierárquico ou de células estaminais cancerosas – foi proposto, de acordo com o qual as células cancerosas estão hierarquicamente organizadas, tal como as células nos tecidos normais. O modelo prevê pelo menos dois tipos distintos de subpopulações: uma pequena população de células estaminais cancerosas (CSCs) que se dividem lentamente e são responsáveis pela manutenção do tumor, e a grande maioria das outras células cancerosas, que se dividem mais rapidamente e não têm a capacidade de originar um novo tumor (Figura 1). A designação ‘células estaminais cancerosas’ foi escolhida porque, à semelhança das células estaminais que existem nos tecidos normais, estas têm a capacidade de produzir mais células semelhantes, ou diferenciar-se para originar diferentes tipos celulares.

Os cientistas ainda discutem sobre qual dos dois modelos (estocástico ou hierárquico) se adapta melhor aos resultados experimentais, mas existem evidências crescentes recolhidas a partir de estudos em vários tipos de cancro que um pequeno grupo de células é responsável pela manutenção e iniciação tumoral. A ser assim, estas serão as CSCs.

Figura 1: Dois modelos que explicam a grande diversidade de ceúlas cancerosas num tumor: o modelo estocástico e o modelo das células estaminais cancerosas. Clique na imagem para ampliar
Imagem reproduzida e editada; cortesia da American Society of Hematology, from Dick JE (2008) Stem cell concepts renew cancer research. Blood 112(13): 4793-4807. doi: 10.1182/blood-2008-08-077941; permissão obtida através de Copyright Clearance Center, Inc

Células estaminais cancerosas no tratamento do cancro

Bathsheba at Her Bath
(Bathsheba no Banho)
, de
Rembrandt Harmenszoon van
Rijn (1606–1669). Supõe-se
que a modelo era a segunda
mulher de Rembrandt,
Hendrickje, e que a
descoloração no seu seio
esquerdo seria devida a
cancro da mama

Imagem cortesia de The Yorck
Project: 10.000 Meisterwerke
der Malerei; Fonte da Imagem:
Wikipedia

Actualmente, apesar do tratamento com quimioterapia e radioterapia, muitos cancros invadem e metastatizam outros órgãos – é assim que a maioria dos doentes morrem por cancro. Porquê? A explicação pode estar nas CSCs. Devido ao seu ciclo celular mais lento, estas poderão resistir e sobreviver ao tratamento, permitindo ao tumor reaparecer mais tarde.

Cancro da mama, observado
numa mamografia

Imagem cortesia de the
National Institutes of Health

Quimio- e radioterapias convencionais para o cancro dirigem-se especificamente a células de divisão rápida, pois a maioria das células cancerosas proliferam muito mais depressa que as células normais. Os tratamentos são desenhados para não danificar células de divisão lenta, tais como as células estaminais normais e a maioria das outras células do nosso corpo. Após o tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda com estas terapias, as suas células estaminais hematopoéticas (produtoras de sangue) começam a proliferar para repor os níveis de células sanguíneas. No entanto, os cientistas descobriram que as CSCs que sobrevivem começam também a proliferar, regenerando a massa tumoral com células ainda mais agressivas e mais resistentes ao tratamento que as anteriores.

A solução óbvia, então, seria desenvolver terapias que se dirigissem especificamente às CSCs. Esta tarefa não é, no entanto, fácil de conseguir, uma vez que os cientistas ainda estão a tentar descobrir métodos fiáveis para detectar quais as células que num tumor são as CSCs. A ideia é, no entanto, para os tipos de cancro em que o modelo das CSC se revela verdadeiro – tal como no cancro do cérebro, mama, cólon, ovário, pâncreas e próstata –, de forma a combinar estratégias terapêuticas que atinjam células de divisão rápida com estratégias que façam as CSCs de divisão lenta proliferar mais rapidamente, para que possam ser também destruidas.

Nos próximos anos, os cientistas esperam descobrir se a teoria das CSCs é um avanço real no tratamento do cancro, ou se será ainda necessário um modelo mais apurado.

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Web References

Resources

  • O ‘University of Rochester Medical Center’ produziu um plano de aula para uma actividade no ensino secundário sobre células estaminais cancerosas. Veja o website da universidade (www.rochester.edu) ou o link directo: http://tinyurl.com/633jfds
  • Os cientistas de Harvard descobriram recentemente que as CSCs podem ser produzidas a partir de outras células (não estaminais) cancerosas – pelo que, a eliminação das CSCs pode não eliminar o cancro. Veja ‘Cancer stem cells made, not born’ no website da universidade (www.harvard.edu) ou o link directo http://tinyurl.com/6h9fyng
  • A revista Nature compilou uma secção de recursos sobre CSCs, incluindo um ‘podcast’, links e artigos de investigação actual. Veja: www.nature.com/nature/focus/cancerstemcells
  • Para uma actividade lectiva de identificação de uma mutação cancerígena, ver:
  • Joan Massagué é um investigador do cancro. Pode ver uma entrevista com ele em:

Author(s)

Massimiliano Mazza tem realizado trabalho de pós-doutoramento no Experimental Oncology Department do Istituto Europeo di Oncologia (Instituto Europeu de Oncologia) em Milão, Itália, desde Setembro de 2007. Trabalha em modelos de leucemia mielóide aguda em ratos, e está particularmente interessado em CSCs.


Review

Este artigo avança a teoria actual de que existem células estaminais cancerosas tal como existem outros tipos de células estaminais. O artigo poderá ser um bom ponto de partida para uma discussão sobre cancro, incluindo a investigação e tratamentos, diagnóstico e taxas de sobrevivência. Porque são alguns tipos de cancros mais curáveis que outros? Podem ser discutidas e investigadas as diferenças entre transplante de medula óssea, quimioterapia, imunoterapia, radioterapia e vacinação.Porque não existe uma vacina contra o cancro? Como actua a vacina contra o virus do papiloma humano para evitar alguns cancros do colo do útero (deve recordar-se que esta não é uma vacina contra o próprio cancro)? Alguns cancros envolvem rearranjos cromossómicos – o que conduz ao assunto da citogenética. A maioria dos alunos já conhece alguém com cancro e podem entusiasmar-se com este assunto.


Shelley Goodman, Reino Unido




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