Καρκινικά βλαστικά κύτταρα – ελπίδα για το μέλλον; Understand article

Μετάφραση από: Αθανασία Ιωάννου (Athanasia Ioannou) – Βιολόγος και Παναγιώτη Κ. Στασινάκη (Panagiotis K. Stasinakis) - Εκπαιδευτικός, Βιολόγος, MEd, PhD, Πανελλήνια Ένωση Βιοεπιστημόνων…

Καρκίνος: μια εξελισσόμενη έννοια

Ο παπύρος του Edwin Smith,
το παλαιότερο διασωθέν
χειρουργικό έγγραφο στον
κόσμο, γράφτηκε σε ιερατική
γραφή στην αρχαία Αίγυπτο
γύρω στο 1600 π.Χ.
Πιστεύεται ότι είναι
αντίγραφο παλαιότερης
εργασίας που αποδίδεται
στον Ιμχοτέπ (Ιμούθη). Οι
πλάκες 6 και 7 του
παπύρου, που
απεικονίζονται εδώ,
πραγματεύονται το τραύμα
του προσώπου. Κάντε κλικ
στην εικόνα για μεγέθυνση

Δημόσια εικόνα. Πηγή
εικόνας: Wikimedia Commons

Αν εξετάσεις έναν άνθρωπο που έχει όγκους στο στήθος του, (και) διαπιστώσεις ότι το πρήξιμο έχει εξαπλωθεί πάνω από το στήθος του (…), θα πρέπει να πεις γι αυτόν: «Κάποιος που έχει όγκους. Μια ασθένεια την οποία θα πολεμήσω.»

Η παραπάνω πρώτη γνωστή αναφορά σε όγκο, πάνω σε έναν Αιγυπτιακό πάπυρο w1, αποδίδεται στον Ιμχοτέπ (Ιμούθης στα Ελληνικά)-βεζίρη, αρχιτέκτονα, γιατρό και αστρονόμο του Φαραώ Ζοζέρ, το 2500 π.Χ.

Ο Rudolph Ludwig Karl
Virchow (1821-1902),
αναφέρεται ως «ο πατέρας
της σύγχρονης παθολογίας»

Η εικόνα είναι ευγενική
προσφορά από: National
Institutes of Health. Πηγή
εικόνας: Wikimedia Commons

Ένας όγκος (στα αγγλικά tumour από το λατινικό tumor, που σημαίνει διόγκωση) είναι μάζα ιστού που προκαλείται από τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων, χωρίς να συνδέεται πάντα με τον καρκίνο. Οι όγκοι που περιορίζονται σε μια συγκεκριμένη περιοχή του σώματος είναι γνωστοί ως καλοήθεις – μπορεί να προκαλέσουν προβλήματα υγείας αλλά δεν είναι απαραιτήτως απειλητικoί για τη ζωή.

Αντιθέτως, ένας όγκος που εξαπλώνεται μέσα στο σώμα, εισβάλλει σε γειτονικούς ιστούς και συχνά προκαλεί μεταστάσεις (εξαπλώνεται σε άλλους ιστούς και όργανα), ονομάζεται κακοήθης και είναι καρκίνος. Αν και οι άνθρωποι έχουν επίγνωση του καρκίνου για περισσότερα από 4000 χρόνια, η γνώση μας για αυτόν έχει βελτιωθεί σημαντικά μόλις τα τελευταία 200 χρόνια.

Σημαντική συμβολή στη μελέτη του καρκίνου προσέφερε το 19ο αιώνα ο Γερμανός φυσιολόγος Johannes Müller και ο φοιτητής του Rudolf Virchow. Επωφελούμενοι από τις πρόσφατες εξελίξεις στη μικροσκοπία, κατάλαβαν ότι ο καρκίνος είναι μια παραλλαγή της συμπεριφοράς των κυττάρων και δεν δημιουργείται de novo. Ο Virchow ήταν ο πρώτος που διαπίστωσε ότι συμβαίνει μέσω ενός συνδυασμού γενετικής προδιάθεσης και χρόνιου ερεθισμού, όπως αυτού που προκαλείται από το κάπνισμα ή την υπεριώδη ακτινοβολία. Όπως γνωρίζουμε σήμερα, ο καρκίνος ξεκινά με ένα μόνο κύτταρο που χάνει τον έλεγχο της ανάπτυξής του καθώς συσσωρεύει γενετικές μεταλλάξεις – τόσο αυθόρμητα όσο και ως αποτέλεσμα περιβαλλοντικών παραγόντων – μερικές φορές σε μεγάλες χρονικές περιόδους.

Ετερογένεια του καρκίνου και καρκινικά βλαστικά κύτταρα

Καρκινικό κύτταρο μαστού
Η εικόνα είναι ευγενική
προσφορά από: Lutz
Langbein, Γερμανικό Κέντρο
Έρευνας Καρκίνου (DKFZ)

Η μικροσκοπική ανατομία των όγκων κατά το 19ο αιώνα αποκάλυψε επιπλέον πως η μορφολογία ακόμη και ενός μοναδικού όγκου μπορεί να είναι αξιοσημείωτα ετερογενής. Ένας όγκος προέρχεται πάντα από ένα μόνο κύτταρο. Άρα, πώς μπορούν τα θυγατρικά του κύτταρα να ποικίλουν τόσο πολύ; Οι λόγοι είναι δύο: πρώτον, καθώς διαιρούνται, τα καρκινικά κύτταρα συσσωρεύουν περαιτέρω μεταλλάξεις που τα καθιστούν, από γενετική άποψη, διαφορετικά μεταξύ τους, και δεύτερον, το μικροπεριβάλλον ποικίλει κατά μήκος του όγκου και αυτό επηρεάζει τον τρόπο με τον οποίο συμπεριφέρεται κάθε καρκινικό κύτταρο.

Ας ρίξουμε πρώτα μια ματιά στη γενετική. Για παράδειγμα, σε ορισμένους τύπους δερματικού καρκίνου ένα επιθηλιακό κύτταρο συσσωρεύει συνήθως μεταλλάξεις για πολλά χρόνια και τελικά γίνεται καρκινικό καθώς πολλαπλασιάζεται για να σχηματίσει μια ομάδα επιθηλιακών καρκινικών κυττάρων. Ακριβώς όπως ένας πληθυσμός ζώων, αυτός ο κυτταρικός πληθυσμός εξελίσσεται συσσωρεύοντας περαιτέρω μεταλλάξεις. Οι εν λόγω μεταλλάξεις προσφέρουν σε ένα κύτταρο ανταγωνιστικό πλεονέκτημα έναντι άλλων κυττάρων και θα οδηγήσουν σε έναν κλώνο παρόμοιων κυττάρων, ενώ άλλες μεταλλάξεις θα είναι επιζήμιες και μπορεί ακόμη και να εξοντώσουν το κύτταρο. Μέχρι τη στιγμή που θα ανιχνευτεί ένας όγκος, οι διαφορετικοί κυτταρικοί κλώνοι που αποτελούν τη σφαιρική μάζα μπορεί να έχουν γίνει μακρινοί συγγενείς.

Η δεύτερη επίδραση είναι το μικροπεριβάλλον ενός καρκινικού κυττάρου: τα κύτταρα, οι δομές και τα μόρια γύρω από αυτό. Καθώς τα επιθηλιακά καρκινικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται και ο όγκος διευρύνεται, ενσωματώνει κύτταρα από τον περιβάλλοντα ιστό, μέχρις ότου να αποτελείται εκτός από καρκινικά και από πολλούς διαφορετικούς τύπους μη καρκινικών κυττάρων. Μεταξύ αυτών μπορεί να υπάρχουν υποστηρικτικά κύτταρα συνδετικού ιστού, αιμοφόρα αγγεία που τροφοδοτούν τον όγκο με θρεπτικά συστατικά και κύτταρα του ανοσοποιητικού που εισέρχονται στον όγκο με την κυκλοφορία του αίματος τροφοδοτώντας τον με μόρια κυτταρικής σηματοδότησης και διαλυτούς παράγοντες. Επιπλέον, υπάρχουν φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα που δεν είναι καρκινικά, μαζί με τις εξωκυτταρικές μήτρες – δομικές πρωτεϊνικές ίνες που συγκρατούν τα κύτταρα μαζί – και τους ινοβλάστες που τον συνθέτουν. Επομένως, ένας όγκος είναι ένας σύνθετος ιστός.

Δείγμα ιστού μυελού οστών
από οξεία λεμφοβλαστική
λευχαιμία κυττάρων Τ

Η εικόνα είναι ευγενική
προσφορά από: Hind
Medyouf, Γερμανικό Κέντρο
Έρευνας Καρκίνου (DKFZ)

Εξηγούν όλα τα παραπάνω γιατί τα καρκινικά κύτταρα σε ένα όγκο ποικίλλουν τόσο πολύ; Είναι αυτή η παραλλαγή αποτέλεσμα των μεταλλάξεων που κληροδοτούν και συσσωρεύουν τα ταχέως διαιρούμενα καρκινικά κύτταρα καθώς και της επίδρασης του μικροπεριβάλλοντος του όγκου; Ναι, σύμφωνα με το στοχαστικό μοντέλο καρκινικού σχηματισμού. Αυτό το μοντέλο προβλέπει ότι όλα τα καρκινικά κύτταρα εντός του όγκου είναι εξίσου ικανά να δημιουργήσουν έναν νέο όγκο εάν μεταμοσχευθούν σε έναν κατάλληλο ξενιστή (Figure 1).

Ωστόσο, πειράματα στα μέσα του 20ου αιώνα έδειξαν ότι παρόλο που ένα μόνο κύτταρο μπορεί να ξεκινήσει έναν όγκο, θα πρέπει να είναι το σωστό κύτταρο. Αυτό υποδηλώνει ότι υπάρχουν διάφοροι τύποι καρκινικών κυττάρων εντός ενός όγκου, καθένας με ποικίλους ρόλους. Πράγματι, κατά τη δεκαετία του 1960 εντοπίστηκαν δύο διακριτές ομάδες καρκινικών κυττάρων σε κύτταρα όγκων ασθενών με λευχαιμία: ένα μεγαλύτερο υποσύνολο που διαιρούταν κάθε 24 ώρες και ένα μικρότερο υποσύνολο βραδέως κύκλου που δεν πολλαπλασιαζόταν για εβδομάδες ή μήνες.

Για να εξηγηθούν αυτά τα ευρήματα, προτάθηκε ένα δεύτερο μοντέλο – το ιεραρχικό μοντέλο ή μοντέλο βλαστικών κυττάρων – σύμφωνα με το οποίο τα καρκινικά κύτταρα οργανώνονται ιεραρχικά, όπως και τα κύτταρα των φυσιολογικών ιστών. Το μοντέλο προβλέπει τουλάχιστον δύο διακριτούς υποπληθυσμούς: έναν μικρό πληθυσμό καρκινικών βλαστοκυττάρων (cancer stem cells – CSC) που διαιρούνται αργά και είναι υπεύθυνα για τη συντήρηση του όγκου και τη συντριπτική πλειονότητα των άλλων καρκινικών κυττάρων τα οποία διαιρούνται γρηγορότερα, ανίκανα να δημιουργήσουν νέο όγκο (Εικόνα 1). Το όνομα «καρκινικά βλαστοκύτταρα» επιλέχθηκε επειδή μπορούν είτε να παράγουν περισσότερα όμοια κύτταρα είτε να διαφοροποιηθούν για να σχηματίσουν διαφορετικούς κυτταρικούς τύπους, όπως τα βλαστοκύτταρα σε φυσιολογικούς ιστούς του σώματος.

Οι επιστήμονες εξακολουθούν να εξετάζουν ποιο από τα δύο μοντέλα (στοχαστικό ή ιεραρχικό) ταιριάζει καλύτερα στα πειραματικά αποτελέσματα, αλλά συσσωρεύονται στοιχεία από μελέτες σε αρκετούς τύπους καρκίνου στους οποίους ένα μικρό υποσύνολο κυττάρων είναι υπεύθυνο για τη συντήρηση και την έναρξη του όγκου. Αν συμβαίνει αυτό, τότε πρόκειται για καρκινικά βλαστoκύτταρα
.

Εικόνα 1: Δύο μοντέλα που εξηγούν γιατί τα καρκινικά κύτταρα ποικίλλουν τόσο πολύ εντός του όγκου: το στοχαστικό μοντέλο και το μοντέλο των καρκινικών βλαστoκυττάρων. Κάντε κλικ στην εικόνα για μεγέθυνση.
Η εικόνα αναπαράγεται και επεξεργάζεται με την ευγενική προσφορά της Αμερικανικής Εταιρείας Αιματολογίας, από τον Dick JE (2008) Stem cell concepts renew cancer research. Blood 112 (13): 4793-4807. Doi: 10.1182/blood-2008-08-077941; μεταβίβαση άδειας μέσω του Copyright Clearance Center, Inc

Καρκινικά βλαστoκύτταρα στη θεραπεία του καρκίνου

Bathsheba at Her Bath, από
τον Rembrandt Harmenszoon
van Rijn (1606-1669). Το
μοντέλο πιστεύεται ότι είναι
η δεύτερη σύζυγος του
Rembrandt, η Hendrickje, και
ο χαραγμένος
αποχρωματισμός στο
αριστερό της στήθος
πιστεύεται ότι είναι
καρκίνος του μαστού

Η εικόνα είναι ευγενική
προσφορά από: The Yorck
Project: 10.000 Meisterwerke
der Malerei; Πηγή εικόνας:
Wikipedia

Προς το παρόν, παρά τις χημειοθεραπείες και ακτινοθεραπείες, πολλοί καρκίνοι επανεμφανίζονται και προκαλούν μεταστάσεις σε άλλα όργανα, στην πλειονότητα των καρκινοπαθών που πεθαίνουν. Γιατί συμβαίνει αυτό; Ο λόγος μπορεί να είναι τα καρκινικά βλαστoκύτταρα (CSCs). Εξαιτίας του βραδύτερου κυτταρικού τους κύκλου, μπορεί να επιβιώσουν από τη θεραπεία, επιτρέποντας στον όγκο να ξαναναπτυχθεί αργότερα.

Καρκίνος του μαστού, όπως
φαίνεται σε μαστογραφία

Η εικόνα είναι ευγενική
προσφορά από: National
Institutes of Health

Οι συμβατικές χημειοθεραπείες και ακτινοθεραπείες στοχεύουν ειδικά σε κύτταρα που διαιρούνται γρήγορα, επειδή τα περισσότερα καρκινικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται πολύ ταχύτερα από τα φυσιολογικά κύτταρα. Οι θεραπείες έχουν σχεδιαστεί ώστε να μην βλάπτουν βραδέως διαιρούμενα κύτταρα, όπως τα φυσιολογικά βλαστoκύτταρα και τα περισσότερα άλλα κύτταρα στο σώμα μας. Αφού οι ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία δεχθούν αυτές τις θεραπείες, τα αιμοποιητικά (παράγουν αίμα) αρχέγονα κύτταρα τους αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται για να αναπληρώσουν τη δεξαμενή αιμοκυττάρων. Ωστόσο, οι επιστήμονες έχουν διαπιστώσει ότι τα καρκινικά βλαστoκύτταρα που επιβίωσαν αρχίζουν κι αυτά να πολλαπλασιάζονται τότε, αναπληρώνοντας το μέγεθος του όγκου με κύτταρα επθετικότερα και ανθεκτικότερα στη θεραπεία από πριν.

Η προφανής λύση, τότε, θα ήταν να αναπτυχθούν θεραπείες που στοχεύουν ειδικά τα καρκινικά βλαστοκύτταρα (CSCs). Αυτό όμως δεν είναι εύκολο, διότι οι επιστήμονες εξακολουθούν να πασχίζουν να βρουν αξιόπιστες μεθόδους για να εντοπίσουν ποια κύτταρα σε έναν όγκο είναι τα CSCs. Η ιδέα, όμως, αφορά εκείνους τους τύπους καρκίνου όπου ισχύει το μοντέλο καρκινικών βλαστοκυττάρων, όπως ο καρκίνος του εγκεφάλου, του μαστού, του κόλον, των ωοθηκών, του παγκρέατος και του προστάτη. Στόχος είναι να συνδυαστούν οι θεραπευτικές στρατηγικές που στοχοποιούν τα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα με στρατηγικές που κάνουν τα  βραδαίως διαιρούμενα καρκινικά βλαστοκύτταρα να πολλαπλασιάζονται έτσι ώστε και αυτά να μπορούν να νεκρωθούν.

Μέσα στα επόμενα χρόνια, οι επιστήμονες ελπίζουν να ανακαλύψουν αν η θεωρία των καρκινικών βλαστοκυττάρων (CSCs) είναι μια πραγματική επανάσταση για τη θεραπεία του καρκίνου ή εάν απαιτείται ένα πιο ακριβές μοντέλο.

Download

Download this article as a PDF

Web References

Resources

  • Το Πανεπιστήμιο Rochester Medical Center έχει δημιουργήσει ένα σχέδιο μαθήματος με δραστηριότητα για τα καρκινικά βλαστοκύτταρα, στην ανώτερη δευτεροβάθμια βαθμίδα. Δείτε την ιστοσελίδα του πανεπιστημίου (www.rochester.edu) ή χρησιμοποιήστε τον απευθείας σύνδεσμο: http://tinyurl.com/633jfds
  • Πρόσφατα, ερευνητές από το πανεπιστήμιο Harvard ανακάλυψαν ότι καρκινικά βλαστοκύτταρα μπορούν να παράγονται από άλλα καρκινικά (μη βλαστικά) κύτταρα. Επομένως, η εξάλειψη των καρκινικών βλαστοκυττάρων μπορεί να μην καταπολεμά τον καρκίνο. Δείτε το ‘Cancer stem cells made, not born’στην ιστοσελίδα του πανεπιστημίου (www.harvard.edu) ή χρησιμοποιείστε τον απευθείας σύνδεσμο: http://tinyurl.com/6h9fyng
  • Η επιστημονική επιθεώρηση Nature έχει συντάξει ένα τμήμα πηγών σχετικά με τα καρκινικά βλαστοκύτταρα, που περιλαμβάνει διαδικτυακά ραδιόφωνα, συνδέσμους και σύγχρονα ερευνητικά άρθρα. Δείτε: www.nature.com/nature/focus/cancerstemcells
  • Για μια εκπαιδευτική δραστηριότητα στον εντοπισμό καρκινικών μεταλλάξεων, δείτε:
  • Ο Joan Massagué είναι ερευνητής στον τομέα του καρκίνου που αποτελεί έμπνευση για όλους. Για μια συνέντευξη του, δείτε:

Author(s)

Ο Massimiliano Mazza διεξάγει μεταδιδακτορική έρευνα στο Experimental Oncology Department του Istituto Europeo di Oncologia (European Institute of Oncology) στο Μιλάνο της Ιταλίας από τον Σεπτέμβριο του 2007. Δουλεύει πάνω σε μοντέλα οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας σε ποντίκια και ενδιαφέρεται ιδιαίτερα για τα καρκινικά βλαστοκύτταρα.


Review

Αυτό το άρθρο παρουσιάζει την τρέχουσα θεωρία, ότι υπάρχουν καρκινικά βλαστοκύτταρα όπως και άλλα βλαστοκύτταρα. Το άρθρο θα μπορούσε να αποτελέσει αφορή για γενικευμένη συζήτηση στο θέμα του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της έρευνας για τον καρκίνο, των θεραπειών, της διάγνωσης και των ποσοστών επιβίωσης. Γιατί κάποιες μορφές καρκίνου είναι περισσότερο θεραπεύσιμες από κάποιες άλλες; Μπορούν να διερευνηθούν και να συζητηθούν οι διαφορές μεταξύ μοσχευμάτων μυελού των οστών, χημειοθεραπείας, ανοσοθεραπείας, ακτινοθεραπείας και εμβολιασμού. Γιατί δεν υπάρχει εμβόλιο για τον καρκίνο; Πώς λειτουργεί το εμβόλιο για τον ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων στην πρόληψη κάποιων καρκίνων του τραχήλου της μήτρας (πρέπει να θυμόμαστε ότι αυτό δεν είναι εμβόλιο κατά του ίδιου του καρκίνου); Σε ορισμένους τύπους καρκίνου εμπλέκονται χρωμοσωμικές αναδιατάξεις – αυτό θα οδηγούσε στο θέμα της κυτταρογενετικής. Οι περισσότεροι μαθητές έχουν συναντήσει κάποιον με καρκίνο και θα είναι σε θέση να ασχοληθούν με το θέμα.


Shelley Goodman, Ηνωμένο Βασίλειο




License

CC-BY-NC-ND