Le cellule staminali tumorali – una speranza per il futuro? Understand article

Tradotto da Sara Indelicato. Il cancro e le cellule staminali sono entrambi argomenti ricorrenti. Ma hai mai sentito parlare di cellule staminali tumorali? Come spiega Massimiliano Mazza questa teoria potrebbe rivoluzionare la terapia del cancro.

Il cancro: una teoria in cambiamento

Il papiro di Edwin Smith, il
più antico documento
restante sulla chirurgia, fu
scritto in caratteri ieratici
nell’antico Egitto intorno al
1600 a.C. Si crede che sia una
copia di un opera più antica
appartenente a Imhotep. I
fogli 6 e 7 del papiro, qui
illustrati, trattano del trauma
facciale. Cliccare
sull’immagine per ingrandirla

Public domain image; fonte
dell’immagine: Wikimedia
Commons

Se esaminassi un uomo che ha tumori alla mammella e rilevaste che il gonfiore si è diffuso oltre la sua mammella(…), dovresti dire sulla sua condizione: “ una persona che ha dei tumori. Un disturbo contro il quale io combatterò”.

La prima nota testimonianza relativa a un tumore, presente su un papirow1 Egizio, è attribuita a Imhotep -visir, architetto, fisico e astronomo al tempo del faraone Djoser, nel 2500 a.C.

Rudolph Ludwig Karl Virchow
(1821-1902), è nominato”il
padre della patologia
moderna’

Immagine gentilmente
concessa da the National
Institutes of Health; fonte
dell’immagine: Wikimedia
Commons

Un tumore (dal latino tumor che significa gonfiore) è un ammasso di tessuto causato dall’anormale proliferazione di cellule, ma non sempre è correlato al cancro. I tumori circoscritti in una specifica regione del corpo si dicono benigni- possono causare problemi di salute, ma non sono necessariamente fatali.

Al contrario, un tumore che si diffonde in tutto il corpo, invadendo i tessuti adiacenti e spesso metastatizzando (diffondendosi in tessuti e organi a distanza), si dice maligno; questo è il cancro. Anche se gli uomini sono consapevoli dell’esistenza del cancro da più di 4000 anni, la nostra comprensione è migliorata in modo significativo solo negli ultimi 200 anni.

Un importante contributo allo studio del cancro è stato dato nel 19° secolo dal fisiologo tedesco Johannes Müller e il suo allievo Rudolf Virchow. Coadiuvati dai recenti progressi nell’ambito della microscopia, hanno compreso che il cancro è un’ anomalia del comportamento della cellula, e non viene generato de novo. Virchow è stato il primo a capire che questo accade attraverso una combinazione di predisposizione genetica e di irritazione cronica, come ad esempio il cancro causato dal fumo o dalle radiazioni ultraviolette. Come sappiamo oggi,il cancro inizia con una singola cellula che perde il controllo della sua crescita dal momento che accumula mutazioni genetiche – sia spontaneamente sia per effetto di fattori ambientali – talvolta in un lasso di tempo di parecchi anni.

Eterogeneità del cancro e le cellule staminali tumorali

Cellula del cancro al seno
Immagine gentilmente
concessa da Lutz Langbein,
German Cancer Research
Center (DKFZ)

L’analisi microscopica dei tumori nel 19° secolo ha inoltre rivelato che la morfologia anche di un solo tumore può essere estremamente eterogenea. Un tumore nasce sempre da una singola cellula,ma quindi come mai le sue cellule figlie cambiano così tanto? Ci sono due motivi: primo, quando le cellule si dividono, le cellule cancerose accumulano ulteriori mutazioni che le rendono geneticamente diverse l’una dall’altra; e secondo, il microambiente cambia nelle varie parti del tumore e ciò influenza il comportamento di ogni cellula cancerosa.

Consideriamo, per prima cosa, la genetica. In certi tipi di cancro della pelle, per esempio, una cellula epiteliale accumula mutazioni, spesso in un lasso di tempo di più anni, e diventa cancerosa- proliferando fino a creare un gruppo di cellule epiteliali cancerose. Proprio come una popolazione di animali, questa popolazione di cellule evolve mentre accumula ulteriori mutazioni. Le mutazioni che danno alla cellula un vantaggio competitivo sulle altre cellule, sfoceranno in un clone di cellule simili, mentre altre mutazioni saranno svantaggiose e potrebbero anche eliminare la cellula. Prima che venga diagnosticato un tumore, i diversi cloni di cellule che formano la massa tumorale potrebbero essere diventati lontani parenti.

Il secondo tipo di influenza è rappresentato dal microambiente di una cellula cancerosa: le cellule, gli apparati e le molecole che lo circondano. Mentre le cellule epiteliali cancerose si diffondono e il tumore cresce, esso incorpora cellule dal tessuto circostante, comprendendo quindi sia cellule cancerose che molti altri tipi di cellule non cancerose. Queste possono consistere in cellule di supporto del tessuto connettivo, i vasi sanguigni che alimentano il tumore con sostanze nutrienti e cellule immunitarie che dal flusso sanguigno si introducono nel tumore e gli forniscono molecole che fungono da segnalatori cellulari e fattori solubili. Inoltre ci sono cellule epiteliali normali non cancerose, insieme alla matrice extracellulare – fibre delle proteiche strutturali che tengono le cellule unite – e i fibroblasti che la sintetizzano. Un tumore pertanto è un tessuto complesso.

Uno striscio di midollo osseo
impregnato di cellule T
tumorali della leucemia
linfoblastica acuta

Immagine gentilmente
concessa da Hind Medyouf,
German Cancer Research
Center (DKFZ)

Ma è questa l’intera storia del motivo per cui le cellule cancerose cambiano a tal punto all’interno di un solo tumore? È questo cambiamento dovuto solamente alle mutazioni che la cellula cancerosa che si divide rapidamente eredita e accumula, oltre all’influenza del microambiente del tumore? Secondo il modello stocastico della formazione del cancro, sì. Questo modello prevede che tutte le cellule cancerose all’interno di un tumore siano uguali nella capacità di dare origine a un nuovo tumore se trapiantate in un organismo “ospite” adatto (Figura 1).

Gli esperimenti della metà del 20°secolo, tuttavia, hanno dimostrato che nonostante una sola cellula possa dare inizio a un tumore, questa deve essere la cellula giusta; questo suggerì che ci sono diversi tipi di cellule cancerose all’interno di un tumore, ognuna con diverse funzioni. E in effetti, negli anni 60, furono individuati due diversi tipi di cellule cancerose tra le cellule tumorali di pazienti affetti da leucemia: una sottoclasse più grande che si divide ogni 24 ore e una sottoclasse più piccola e con un ciclo più lento che non prolifera per settimane o mesi.

Per spiegare queste scoperte, fu proposto un secondo modello – il modello gerarchico o delle cellule cancerose staminali – secondo cui le cellule cancerose sono organizzate gerarchicamente, come lo sono le cellule di un tessuto normale. Il modello prevede almeno due diverse sottopopolazioni: una piccola popolazione di cellule cancerose staminali (CSCs) che si divide lentamente e sono responsabili del mantenimento del tumore e la gran maggioranza delle altre cellule cancerose che si divide più velocemente e non sono in grado di dare origine a un nuovo tumore (Figura 1). Il nome “ cellule cancerose staminali” è stato scelto perché , come le cellule staminali nei tessuti di un corpo normale, esse possono sia produrre ancora cellule uguali a se stesse che differenziarsi per produrre diversi tipi di cellule.

Gli scienziati stanno ancora discutendo quale del due modelli (stocastico o gerarchico) sia più congeniale ai risultati degli esperimenti, ma c’è una prova più volte confermata da studi su alcuni tipi di cancro del fatto che una piccola sottoclasse di cellule è responsabile del mantenimento e dell’iniziazione di un tumore. Se ciò è vero, queste sono CSCs.

Figura 1: due modelli sul motivo per cui le cellule cancerose cambiano tanto all’interno di un tumore: il modello stocastico e il modello delle cellule staminali cancerose. Cliccare sull’immagine per ingrandirla
Immagine gentilmente riprodotta e rivista dall’ American Society of Hematology, di Dick JE (2008) Stem cell concepts renew cancer research. Blood 112(13): 4793-4807. doi: 10.1182/blood-2008-08-077941; il permesso è stato comunicato attraverso Copyright Clearance Center, Inc

Le cellule staminali cancerose nella terapia del cancro

Bathsheba at Her Bath, di
Rembrandt Harmenszoon van
Rijn (1606–1669). Si crede
che il modello rappresenti la
seconda moglie di Rembrandt
Hendrickje, e si pensa che la
macchia increspata sulla
mammella sinistra sia un
cancro al seno

Immagine gentilmente
concessa da The Yorck Project:
10.000 Meisterwerke der
Malerei; fonte dell’immagine:
Wikipedia

Oggi, nonostante i trattamenti mediante la chemioterapia e la radioterapia, molti tipi di cancro si ripresentano e metastatizzano in altri organi – questi sono i casi della maggior parte dei pazienti malati di cancro che muoiono. Perché accade questo? La ragione potrebbe essere dovuta alle CSCs. A causa del loro ciclo cellulare più lento, esse potrebbero sopravvivere al trattamento, consentendo al tumore di ricrescere col tempo.

Cancro alla mammella, come
appare in una mammografia

Immagine gentilmente
concessa da the National
Institutes of Health

Le tradizionali chemio e radioterapie per il cancro hanno come specifico bersaglio le cellule che si dividono velocemente, perché la maggior parte delle cellule cancerose prolifera molto più velocemente delle cellule normali. I trattamenti sono volti a non danneggiare le cellule che si dividono lentamente, come le cellule staminali normali e molte altre cellule del nostro corpo. Dopo che i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta sono trattati con queste terapie, le loro cellule staminali emopoietiche (che formano sangue) iniziano a proliferare per rigenerare il pool ematico. Tuttavia gli scienziati hanno trovato che le cellule staminali del cancro che sono sopravvissute, iniziano a proliferare anche esse, rigenerando la massa del tumore con cellule ancora più aggressive e più resistenti al trattamento di prima.

La soluzione ovvia, allora, sarebbe quella di sviluppare delle terapie che abbiano come bersaglio specifico le cellule staminali cancerose (CSCs). Tuttavia questo non è facile, perché gli scienziati stanno ancora lottando per trovare metodi affidabili per identificare quali cellule in un tumore sono le CSCs. L’idea è, tuttavia, per quei tipi di cancro in cui il modello CSC è vero – come nei tumori cerebrali, mammari, dell’intestino, ovarici, pancreatici e prostatici, di combinare strategie terapeutiche che hanno per bersaglio le cellule che si dividono in fretta con strategie in grado di far proliferare più velocemente le CSCs che si dividono lentamente cosicché anche queste possano essere eliminate.

Nel giro di pochi anni, gli scienziati sperano di scoprire se la teoria CSC è un vero progresso nel trattamento del cancro o se sia ancora necessario ricercare un modello di cancro più accurato.

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Web References

Resources

  • Il Medical Centre dell’University of Rochester ha offerto un piano formativo riguardo un attività sulle cellule cancerose staminali rivolto alle scuole secondarie di secondo grado. Visita il sito dell’università (www.rochester.edu) o digita il link diretto: http://tinyurl.com/633jfds
  • Alcuni scienziati di Harvard hanno recentemente scoperto che le CSCs possono essere generate da altre cellule cancerose (non staminali) – in questo modo eliminare le CSCs non debellerebbe il cancro. Guarda ‘Cancer stem cells made, not born’ sul sito dell’università (www.harvard.edu) o digita il link diretto: http://tinyurl.com/6h9fyng
  • Nature ha redatto una sezione di risorse sulle CSCs, comprendente anche un podcast, links e articoli correnti di ricerca. vedi: www.nature.com/nature/focus/cancerstemcells
  • Per una attività didattica per osservare le mutazioni del cancro, guarda:
  • Joan Massagué è un illuminante ricercatore sul cancro. Per un colloquio con lui, vedi:

Author(s)

Massimiliano Mazza dopo il dottorato lavora all’ Experimental Oncology Department all’ Istituto Europeo di Oncologia (European Institute of Oncology) a Milano, Italia, dal settembre 2007. Lavora su esemplari di leucemia mieloide acuta nei topi, e si interessa nello specifico di CSCs.


Review

Questo articolo espone la corrente teoria secondo cui vi siano cellule staminali cancerose così come esistono altre cellule staminali. L’articolo può fornire un ottimo presupposto per un dibattito generale sull’argomento del cancro, comprendendo la ricerca sul cancro, trattamenti, diagnosi e percentuali di sopravvivenza. Perché alcuni tipi di cancro sono più trattabili rispetto ad altri? Si possono fare ricerche e discutere sulle differenze tra trapianti di midollo osseo, chemioterapia, immunoterapia, radioterapia e vaccinazioni. In che modo il vaccino per il papilloma virus nell’uomo serve a prevenire alcuni cancri cervicali (bisogna ricordare che non è un vaccino contro lo stesso cancro)?Alcuni tipi di cancro coinvolgono i riarrangiamenti cromosomi- questo si fonderebbe sull’argomento della citogenetica. Molti studenti hanno incontrato qualcuno malato di cancro e saranno in grado di gestire questo argomento.


Shelley Goodman, Regno Unito




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