Cèl·lules mare del càncer- una esperança de futur? Understand article

Traduït per Rosa Codolà. El càncer i les cèl·lules mare són dos temes d'actualitat. Però, heu sentit a parlar de les cèl·lules mare del càncer? Tal com explica Massimiliano Mazza, aquest concepte podria revolucionar el tractament del càncer.

Càncer: un concepte en evolució

El Papir d’Edwin Smith, el
document sobre cirurgia més
antic del món, va ser escrit al
voltant de l’any 1600 abans
de Crist en escriptura
hieràtica de l’antic Egipte. Es
creu que és una còpia d’un
treball més antic atribuït a
Imhotep. Es mostren les
pàgines 6 i 7 del papir, on es
descriu un traumatisme
facial. Fer clic sobre la imatge
per ampliar-la

Imatge de domini públic, font
de la imatge: Wikimedia
Commons

Si examinéssiu una persona amb tumors al pit, (i) trobéssiu que la inflamació s’ha estès per tot el seu pit (…) segur que us diríeu: “Aquí tenim algú amb tumors. Una malaltia contra la que he de lluitar”.

Aquesta és la primera dada coneguda que fa referència a un tumor, trobada en un papir egipciw1, atribuït a Imhotep – visir, arquitecte, metge i astrònom del faraó Zoser, datat en el 2500 abans de Crist.

Rudolph Ludwig Karl Virchow
(1821-1902), conegut com ‘el
pare de la patologia
moderna’

Imatge cortesia de the National
Institutes of Health; font de la
imatge: Wikimedia Commons

Un tumor (del llatí tumor, que significa inflamació) és un augment en la massa d’un teixit causada per la proliferació anòmala de cèl·lules, que no sempre va associada amb la paraula càncer. Els tumors que es limiten a una regió específica del cos es coneixen com a benignes, poden causar problemes de salut, però no posen, necessàriament, la vida en perill.

Per contra, un tumor que s’escampa pel cos envaint teixits adjacents i, sovint amb metàstasi (disseminació a teixits i òrgans d’altres zones), s’anomena maligne, i es considera un càncer. Encara que el coneixement del càncer es remunta a més de 4000 anys, la nostra comprensió sobre el càncer només ha millorat significativament en els últims 200 anys.

El fisiòleg alemany Johannes Müller i el seu alumne de Rudolf Virchow varen fer, en el segle XIX, una important contribució a l’estudi del càncer. Aprofitant els últims avenços en microscòpia, varen deduir que el càncer era un error en el comportament cel·lular, més que no pas una alteració generada de novo. Virchow va ser el primer a apuntar que això succeïa degut a una combinació de predisposició genètica i irritació crònica, com pot ser la causada pel tabac o la radiació ultraviolada. Com sabem avui dia, el càncer comença quan una sola cèl·lula perd el control sobre el seu creixement, degut a l’acumulació de mutacions genètiques, ja sigui de forma espontània o com a resultat de factors ambientals de vegades actuant durant un període de molts anys.

Heterogeneïtat del càncer i cèl·lules mare del càncer

Cèl·lula de càncer de mama
Imatge cortesia de Lutz
Langbein, German Cancer
Research Center (DKFZ)

La dissecció microscòpica de tumors va revelar, ja en el segle XIX, que la morfologia d’un sol tumor pot ser molt heterogènia. Un tumor sempre s’origina a partir d’una sola cèl·lula, per tant com poden les seves cèl·lules filles variar tant? Hi ha dues raons: primera, al dividir-se, les cèl·lules canceroses acumulen mutacions addicionals que les fan genèticament diferents entre si, i segona, el microambient o nínxol del tumor varia i això influeix en el comportament de cada cèl·lula tumoral.

Fem primer una ullada a la genètica. Per exemple, en certs tipus de càncer de pell, una cèl·lula epitelial acumula mutacions, sovint durant molts anys, i es converteix en cancerosa – proliferant per formar un grup de cèl·lules canceroses epitelials. Igual que una població d’animals, aquesta població de cèl·lules evoluciona i acumula mutacions successives. Les mutacions que donen a la cèl·lula un avantatge competitiu enfront d’altres cèl·lules, donen com a resultat un clon de cèl·lules similars, mentre que altres mutacions poden ser desavantatjoses i fins i tot causar la mort de la cèl·lula. Quan es detecta un tumor, els diferents clons de cèl·lules que el componen es poden haver convertit en parents genèticament distants.

El segon factor és el microambient d’una cèl·lula cancerosa: les cèl·lules, les estructures i les molècules que l’envolten. Quan les cèl·lules epitelials canceroses proliferen i creix el tumor, s’incorporen les cèl·lules dels teixits circumdants, fins que es compon no només de les cèl·lules canceroses, sinó també de molts tipus diferents de cèl·lules no canceroses, entre les quals podem incloure cèl·lules de sosteniment del teixit connectiu, vasos sanguinis que irriguen el tumor amb nutrients, i cèl·lules immunes que entren en el tumor des de la sang per dotar-lo de molècules de senyalització cel·lular i factors solubles. A més, hi ha cèl·lules epitelials normals junt amb la matriu extracel·lular – fibres de proteïnes estructurals que mantenen les cèl·lules unides – i els fibroblasts que la sintetitzen, que no són canceroses. Un tumor és per tant un teixit complex.

Frotis de moll d’os de
cèl·lules T d’una leucèmia
limfoblàstica aguda

Imatge cortesia de Hind
Medyouf, German Cancer
Research Center (DKFZ)

És aquesta l’explicació completa de per què les cèl·lules canceroses poden ser molt diverses dins d’un sol tumor? Són les mutacions, que les cèl·lules canceroses hereten i acumulen al dividir-se molt activament, l’origen d’aquesta diversitat, sumant també la influència del microambient del tumor? D’acord amb el model estocàstic de la formació del càncer, així és. Aquest model prediu que totes les cèl·lules canceroses d’un tumor són iguals en la seva capacitat per iniciar un nou tumor si es trasplanta a un hoste adequat (Figura 1).

Experiments fets a mitjans del segle XX, però, van demostrar que encara que una sola cèl·lula pot iniciar un tumor, ha de ser la cèl·lula apropiada, això suggereix que hi ha diferents tipus de cèl·lules canceroses en un tumor, cadascuna amb diverses funcions. De fet, en la dècada dels 60, van ser identificats dos grups diferents de cèl·lules canceroses entre les cèl·lules tumorals de pacients amb leucèmia: un subconjunt més gran que es divideix cada 24 hores, i un altre subconjunt més petit, de cicle lent que no prolifera durant setmanes o mesos.

Per explicar aquestes troballes es va proposar un segon model – el model jeràrquic o model de les cèl·lules mare del càncer –, segons el qual les cèl·lules canceroses estan organitzades jeràrquicament, igual que les cèl·lules dels teixits normals. El model proposa almenys dues subpoblacions diferents: una petita població de cèl·lules mare del càncer (cancer stem cells, CSC) que es divideix lentament i és responsable de mantenir el tumor, i la gran majoria de les altres cèl·lules de càncer, que es divideix més ràpidament i no és capaç d’iniciar un nou tumor (Figura 1). Es va triar el nom de “cèl·lules mare del càncer” perquè, tal com fan les cèl·lules mare en els teixits normals del cos, són capaces de produir més cèl·lules iguals a si mateixes, o diferenciar-se per formar altres tipus de cèl·lules.

Els científics encara estan debatent quin dels dos models (estocàstic o jeràrquic) s’ajusta millor als resultats experimentals, però a partir dels estudis de diversos tipus de càncer, hi ha evidència creixent, que un petit subconjunt de les cèl·lules és responsable de l’inici i el manteniment del tumor. Si això fos així, estaríem parlant del model CSC.

Figura 1: Dos models de per què les cèl·lules canceroses poden ser molt diverses dins d’un tumor: el model estocàstic i el model de cèl·lules mare del càncer. Fer clic sobre la imatge per ampliar-la
Imatge reproduïda i editada per cortesia de la Societat Americana d’Hematologia, Dick JE (2008) Stem cell concepts renew cancer research. Blood 112 (13): 4793-4807. doi: 10.1182/blood-2008-08-077941; permís a través de Copyright Clearance Center, Inc

Les cèl·lules mare del càncer en la teràpia del càncer

Bathsheba at Her Bath, de
Rembrandt Harmenszoon van
Rijn (1606–1669). La model
se suposa que és Hendrickje,
la segona esposa de
Rembrandt, i es pensa que la
decoloració amb marques en
el seu pit esquerre, és un
càncer de mama

Imatge cortesia de The Yorck
Project: 10.000 Meisterwerke
der Malerei; origen de la
imatge: Wikipedia

En l’actualitat, malgrat el tractament amb quimioteràpia i radioteràpia, molts tipus de càncer es mostren recurrents i fan metàstasi a altres òrgans – aquests és el cas de la majoria de pacients que moren de càncer. Quin és el motiu? La raó podrien ser les CSC. Degut al seu cicle cel·lular més lent, poden sobreviure al tractament, i així propiciar que el tumor torni a reproduir-se.

Càncer de mama, tal com es
mostra en una mamografia

Imatge cortesia de the National
Institutes of Health

Les quimio i radioteràpies convencionals contra el càncer ataquen en concret les cèl·lules que es divideixen ràpidament, degut a que la majoria de les cèl·lules canceroses proliferen molt més ràpid que les cèl·lules normals. Els tractaments estan dissenyats per a no danyar les cèl·lules que es divideixen lentament, com ho fan les cèl·lules mare normals i la majoria de les altres cèl·lules del nostre cos. En el cas de pacients amb leucèmia mieloide aguda tractats amb aquestes teràpies, les cèl·lules mare hematopoètiques (formadores de sang) comencen a proliferar per abastir la reserva de cèl·lules sanguínies. Tanmateix, els científics han trobat que les CSC que han sobreviscut també comencen a proliferar, regenerant la major part del tumor amb cèl·lules encara més agressives i resistents al tractament que abans.

La solució òbvia, per tant, seria el desenvolupament de teràpies dirigides específicament a les CSC. Això però, no és fàcil, però, perquè els científics encara estan tractant de trobar mètodes fiables per detectar quines de les cèl·lules d’un tumor són les cèl·lules mare del càncer. La idea, però, és que en aquests tipus de càncer on el model de CSC és vàlid – com cervell, mama, còlon, ovari, pàncrees i pròstata – es puguin combinar estratègies terapèutiques dirigides a les cèl·lules que es divideixen ràpidament amb estratègies que facin proliferar amb més rapidesa les CSC que tenen divisió lenta, de manera que puguin ser també eliminades.

En els propers anys, els científics esperen esbrinar si la teoria de les CSC és un gran avenç per al tractament del càncer, o si encara es requereix un model més precís del càncer.

Download

Download this article as a PDF

Web References

Resources

  • La Universitat de Rochester Medical Center ha elaborat un pla de classe per al nivell superior de l’escola secundària basat en una activitat sobre les cèl·lules mare del càncer. Visiteu la web de la Universitat (www.rochester.edu) o utilitzeu l’enllaç directe: http://tinyurl.com/633jfds
  • Científics de Harvard han descobert recentment que les CSC poden ser generades a partir d’altres tipus de cèl·lules de càncer (no mare), de manera que l’eradicació de la CSC no implica eradicar el càncer. Veure “Cancer stem cells made, not born”(Les cèl·lules mare canceroses es fan, no neixen) a la pàgina web de la universitat (www.harvard.edu) o utilitzar l’enllaç directe: http://tinyurl.com/6h9fyng
  • Nature ha compilat una secció de recursos sobre CSC, incloent un podcast, enllaços i articles d’investigació actuals. Veure: www.nature.com/nature/focus/cancerstemcells
  • Per a una activitat docent relacionada amb la detecció de les mutacions del càncer, visiteu:
  • Joan Massagué és un investigador especialitzat en càncer. Per llegir una entrevista amb ell:

Author(s)

Massimiliano Mazza ha estat fent treball post-doctoral al Departament d’Oncologia Experimental de l’Istituto Europeo di Oncologia (Institut Europeu d’Oncologia) a Milà, Itàlia, des de setembre de 2007. Treballa en models de leucèmia mieloide aguda en ratolins, i està particularment interessat en CSCs.


Review

En aquest article s’exposa la teoria actual sobre l’existència de cèl·lules mare del càncer, de la mateixa manera que hi ha altres cèl·lules mare. L’article podria donar una bona base per una discussió general sobre el tema del càncer, incloent la investigació sobre càncer, els tractaments, el diagnòstic i les taxes de supervivència. Per què alguns càncers tenen millor tractament que altres? Es poden estudiar i discutir les diferències entre trasplantaments de moll d’os, quimioteràpia, immunoteràpia, radioteràpia i vacunació. Per què no hi ha vacuna contra al càncer? Com funciona la vacuna contra el virus del papil·loma humà (s’ha de tenir en compte que no es tracta d’una vacuna contra el càncer en si mateix) per prevenir alguns tipus de càncer de coll d’úter? Hi ha tipus de càncer que impliquen reordenaments cromosòmics, això donaria lloc a parlar de citogenètica. Alguns estudiants coneixeran casos de càncer i seran capaços de comprometre’s amb el tema.


Shelley Goodman, Regne Unit




License

CC-BY-NC-ND