Maîtriser les maladies génétiques Understand article

Traduit par Aurélie Bardaji. Sabine Hentze et Martina Muckenthaler racontent à Lucy Patterson leur travail portant sur les maladies génétique et sur les conseils à suivre pour les patients atteints.

Faisant partie de la série de conférences SET-routes^w1 Insight Lectures^w2, deux scientifiques allemandes venant d’Heidelberg, nous parlent de leur travail et de leur expérience dans le domaine des maladies génétiques. Sabine Hentze, doctorante en médecine spécialisée en génétique humaine et en conseil génétique, et Martina Muckenthaler, professeur au centre pédiatrique à l’hôpital universitaire d’Heidelberg travaille sur l’hémochromatose, une maladie génétique favorisant le stockage à outrance de fer (voir boîte).

Les maladies génétiques sont causées par des anomalies de l’ADN du patient. Elles peuvent être très simples touchant un seul nucléotide d’un seul gène ou bien au contraire assez complexes comprenant des délétions et des réarrangements de morceaux entiers de chromosomes.

Notre ADN subit constamment des attaques pouvant conduire à des mutations, ces attaques peuvent être des radiations (voir les expériences en classe sur les radiations Peralta & Oliveira, 2009). De plus la réplication de l’ADN durant chaque mitose n’est pas exempte d’erreurs. Afin de parer à ces mutations engendrées, chaque cellule dispose de multiples enzymes réparatrices qui réparent constamment les dégâts. Mais de temps en temps certaines mutations échappent à ce système de réparations et subsistent.

Si ces mutations ont lieu dans des séquences importantes codant pour des gènes précieux, elles peuvent alors induire des maladies. Cependant comme nous possédons deux copies de chaque gène (une maternelle et l’autre paternelle), et que les mutations ne modifient souvent qu’une seule copie, elles ne causent donc pas nécessairement immédiatement de problèmes, puisque nous possédons toujours une copie intacte.

En effet, nous sommes tous porteurs de cinq à dix gènes mutés sans nous en apercevoir. Ce sont seulement les mutations dominantes qui causent des maladies lorsqu’un seul gène est muté. Mais les mutations récessives peuvent s’avérer problématiques. Si les deux parents portent une mutation d’un même gène: il y a alors un risque de transmission d’un gène muté par les deux parents, et donc que l’enfant hérite d’une paire de gène muté et développe une maladie comme la mucoviscidose ou la drépanocytose.

Lorsque toute une partie de chromosome manque ou est échangée ailleurs, ou même, lorsque des chromosomes entiers se sont dupliqués ou absent, ces aberrations souvent létales, c’est-à-dire que l’enfant meurt avant de naître, ou bien naissent mais avec un retard mental, des malformations comme chez le syndrome de Down.

Il est aussi possible d’héritez une hypersensibilité pour certaines maladies. Des mutations particulières, bien qu’elles n’induisent pas directement des maladies, augmentent énormément le risque chez le sujet touché d’en développer, par exemple le fait d’héritez des mutations dans les gènes BRCA1 et BRCA2 augmentent le risque de développer un cancer du sein.

Une partie du travail de Sabine est d’examiner et de diagnostiquer ce genre d’anomalies chez les patients: «Typiquement des parents m’apportent leur enfant et de me dire qu’il n’est pas dans la norme, que l’enfant des voisins qui a le même âge que le leur est plus grand, sait déjà marcher alors que le leur non». Il existe un nombre incroyable d’outils, de test, mais quand il est temps de prononcé le diagnostique, elle ajoute: «Premièrement et avant tout, au centre où nous sommes, le travail des médecins est de regarder, d’écouter, d’examiner et d’évaluer.» Après un examen clinique approfondit, une connaissance détaillée de l’histoire familiale, Sabine peut deviner la cause sous-jacente du syndrome. La prochaine étape est de trouver quel genre de mutation est lié à cette maladie.

Le premier a utilisé l’analyse génétique était un généticien français et pédiatre Jérôme Lejeune, qui en 1959 détermina qu’un enfant souffrant du syndrome de Down possédait une copie supplémentaire du chromosome 21. Aujourd’hui encore il y a beaucoup de questions qui peuvent être résolues en utilisant cette technique plutôt qu’avec un test génétique: on prélève des cellules chez un patient que l’on met en culture, puis on les fixe, on les prépare et les teinte afin que leurs chromosomes puissent être étudiés sous microscope.

Certaines maladies sont dues à des réarrangements ou à des délétions trop petites pour être détecter par une analayse chromosomique classique, appelé FISH (hybridation in situ en fluorescence). De petits fluorescents morceaux d’ADN complémentaire sont destiné à s’hybrider et à se coller à des séquences spécifiques dans la région du chromosome touché par l’anomalie, les médecins analyse l’échantillon pour voir si, et où ils se sont hybrider.

Quand faut-il avoir recours à un test génétique? “j’en utilise si je suspecte fortement une maladie particulière dont on connaît le gène et sa mutation » nous dit Sabine.

L’hémochromatose, la maladie dont est spécialiste Martina, n’est pas la plus courante des maladies héréditaire dans le monde occidental, mais près de 85-90% des cas en Europe sont causés par une seule mutation du gène HFE (voir boîte plus bas). Si des patients semblent souffrir de cette maladie ou sont issus d’une famille touchée, il est possible de vérifier la mutation du gène HFE par un test génétique. L’ADN du patient est isolé, normalement à partir d’un prélèvement sanguin, et les nucléotides du gène sont séquencés, puis comparés avec la séquence du même gène appartenant à des sujets sains.

Lorsque des enfants souffrent d’un retard mental ou physique, des mutations dans une gamme de gènes répartis sur plusieurs chromosomes peuvent être mis en cause. Ici, le méthode de coloration des chromosomes n’ai pas assez précise pour identifier le gène défectueux, cependant, c’est un travail très laborieux de séquencer chaque gène potentiellement touché. Dans ce cas, les généticiens comme Sabine essayent d’utiliser une nouvelle technique: les microarrays ( pour plus d’explication sur cette technique voir Koutsos et al., 2009). Les microarrays ont considérablement accéléré les analyses génétiques; des dizaines voir des centaines de milliers de régions du génome peuvent être testées simultanément, il est donc désormais possible de tester plusieurs anomalies d’un seul coup. Les scientifiques espèrent que dans un futur proche l’on puisse utiliser cette technique pour identifier tous les gènes défectueux et préposés à des déficiences en un seul test.

Aucuns parents ne souhaitent que leur enfant soit touché par une maladie génétique. Jusqu’à maintenant l’échographie prénatale était la seule voie de diagnostique. Cependant, depuis le progrès de la fertilisation in vitro, il est désormais possible d’examiner le matériel génétique d’un embryon avant l’implantation utérine, l’on appelle ceci le diagnostique préimplantatoir.

Aujourd’hui, beaucoup de tests sont disponibles afin de détecter les maladies génétiques, autorisant les parents se sachant à risqué de choisir un embryon sain avant l’implantation. Ceci est vraiment bienvenue aujourd’hui car les parents n’ont plus à passer par les mulpitples examen pré-nataux (pas d’amniocentèse , qui est un examen comportant de nombreux risuqes pour le bébé), ni à patienter pour leurs résultats et ne sont plus en face d’une difficile décsion d’avortement.

Plus nous en apprenons sur les bases génétiques des maladies génétiques et de leurs traits, plus nos methods d’analyses s’améliorent, plus nous analysons. Biensur aucun parents ne souhaitent à son enfant d’être atteint d’une grave déficience génétique mais que dire d’une déficience modérée comme l’hémochromatose, maladie congénitale, ou une simple déficience visuelle? Qui oserait dire qu’un enfant souffrant d’un telle déficience ne viverait pas comme n’importe qui? Cette etude pose donc la question de la normalité. Où positionnons la frontière du génétiquement acceptable et génétiquement réfutable? Allons plus loin, aurons nous le droit de choisir le sexe de notre enfant, sa taille ou meme si niveau d’intelligence?

Un autre question resort de ces tests génétiques est de savoir à quel point nous voulons être informé de notre capital génétique. Que se passerait il si vous découvriez que vous avez une grande probabilité de developer une grave maladie? Dans ce cas vous adjusteriez sans doute votre mode de vie à cette découverte afin de réduire le risqué, mais que ressentiriez vous? Que pensons aux compagnies d’asurances qui pourrait prendre en compte ce genre de critères? De plus que penser si cette anomalie serait transmissible? Metteriez vous votre conjoint au courant? Et cela changerait il ses sentiments? Si vous voulez aprofondir ces questions en classe, aller voir Strieth et al. (2008).

C’est à ce moment que les conseillers en génétique comme Sabine Hentze sont nécessaire: “A côté de mon travail au laboratoire, je passé beaucoup de temps à conseiller mes patients, autrement dit, je leur explique ce que veut dire les résultats des tests, ce que cela représente pour moi, pour leur enfant, pour leur famille pour notre future

Et c’est à travers ce travail de conseillers généticiens que nous avons réaliser que l’une des choses les plus importantes dans le domaine de la génétique est le droit de ne pas savoir.

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