Guardián del cerebro: la barrera hematoencefálica Understand article

Traducido por Adela Calvente. La compresión profunda de la barrera hematoencefálica específica del cerebro, podría ofrecer prometedores tratamientos para enfermedades como la esclerosis múltiple o el Alzheimer.

Cuando el científico alemán Paul Ehrlich inyectó un colorante en el torrente sanguíneo de ratones hace más de 130 años, se encontró con un inusual fenómeno. El colorante se distribuyó a través del tejido, tiñendo todos los órganos menos uno, el cerebro. Aunque los experimentos de tinción de Ehrlich culminarían finalmente en el descubrimiento de la primera droga de quimioterapia para tratar la sífilis (y ganó el premio Nobel), este particular resultado le desconcertó. Él sugirió que esta carencia de tinción estaba basada en que el tejido cerebral estaba recogiendo menos colorante.

El cerebro es el órgano más importante y susceptible del cuerpo humano.
Tatiana Shepeleva/Shutterstock.com

Cuando unos de sus estudiantes, Edwin Goldman, inyectó el colorante directamente en el cerebro, la explicación se hizo más obvia. Lo que ocurrió fue el efecto contrario: sólo el cerebro se tiñó y el resto de órganos quedaron exentos (ver figura 1). Ésta fue la primera indicación de la que barrera hematoencefálica (el primer término fue Blut-Hirn-Schranke en Alemán) separa la circulación sanguínea del sistema nervioso central (CNS, las siglas derivan de su nombre en inglés: central nervous system). No fue hasta la introducción de microscopía electrónica en la década de 1960, cuando esta barrera fue localizada de forma precisa y la ultraesctructura firmemente tejida de las células responsables se hizo visible.

Figura 1: Los experimentos de inyección de colorante de Ehrlich y Goldman dieron lugar al descubrimiento de la barrera que separa la circulación sanguínea del cerebro.
Yun Jiang

¿Qué es la barrera hematoencefálica?

Nuestro entendimiento del cerebro (indiscutiblemente el órgano más importante y susceptible del cuerpo humano) está todavía muy lejos de completarse. Pero nuestro conocimiento de la barrera hemantoencefálica ha avanzado considerablemente desde los tiempos de Ehrlich.

En todo el cuerpo, las células endoteliales se alinean en la superficie interna de los vasos sanguíneos y linfáticos. Las células endoteliales, por ejemplo, controlan el intercambio de sustancias entre la sangre circulante y los tejidos de alrededor. Sin embargo, el cerebro necesita un cuidado y protección especiales, porque muchas sustancias que son inocuas para otros órganos, podrían ser tóxicas para el CNS. Por ejemplo, algunas proteínas en el plasma sanguíneo (como por ejemplo la albúmina o la inmunoglobulina) pueden causar inflamación de sistema nervioso.

Para evitar que estas sustancias alcancen el cerebro, células endoteliales especializadas forman una barrera que restringe el movimiento de elementos desde la sangre circulante hacia el fluido extracelular en el CNS.

Uniones ocluyentes

Una variedad de juntas especiales, conocidas como  uniones ocluyentes o uniones estrechas conectan los espacios entre células endoteliales cerebrales adyacentes. Las uniones ocluyentes están formadas por proteínas que aproximan las membranas celulares. Dentro de las células, estas proteínas se anclan al citoesqueleto (una red de fibras en el interior celular que ayuda a dar y mantener la forma de la célula), mientras tanto, en el exterior celular, ellas interaccionan con otras proteínas de uniones ocluyentes de células vecinas. Como una cinta de doble cara, las uniones ocluyentes unen dos células para evitar el paso de la mayoría de las moléculas y los iones a través del espacio intercelular (ver figura 2).

Figura 2: Las uniones ocluyentes entre células epiteliales adyacentes forman un sello para evitar que la mayoría de las moléculas y los iones pasen entre  los vasos sanguíneos y el cerebro. A: cerebro; B: vaso sanguíneo; C: células endoteliales; D: uniones ocluyentes; E: membranas de células endoteliales.
Yun Jiang

Sólo algunas pequeñas moléculas (agua; ciertos gases como oxígeno y dióxido de carbono) y sustancias liposolubles (como pequeños ácidos grasos) pueden moverse pasivamente a través de la barrera. Otras moléculas, como la glucosa, deben ser transportadas por proteínas transportadoras especializadas, las cuales están embebidas en las membranas celulares. Así, el microambiente del cerebro se mantiene para que el sistema nervioso funcione de forma óptima y el CNS es protegido de sustancias dañinas.

Además del estrecho endotelio, las neuronas y otras células especializadas no neuronales (como astrocitos y microglia) orquestan la función de la barrera hematoencefálica (ver figura 3). Junto con las células endoteliales, forman una estructura dinámica llamada «Unidad neurovascular» (NVU, las siglas derivan de su nombre en inglés: neurovascular unit). Si alguna de las células del NVU falla, la barrera se rompe.

Figura 3: Las células endoteliales del cerebro, junto con neuronas y otras células especializadas (ej. astrocitos o microglía), forman una red interactiva que en conjunto se llama «Unidad neurovascular». A: cerebro; B: vaso sanguíneo (sección trasversal); C: célula endotelia; D: microglía; E: astrocito; F: neurona.
Yun Jiang

La barrera hematoencefálica y las enfermedades neurológicas

Varios desórdenes, como infecciones o traumas, pueden causar daño en las uniones ocluyentes y la NVU, destruyendo así la estructura estrechamente tejida de la barrera hematoencefálica. Cuando esto ocurre, el flujo, anteriormente controlado, de moléculas e iones que salían y entraban del cerebro, se vuelve errático. Toxinas, patógenos, o células del sistema inmune pueden entrar en el cerebro, causando inflamación en el CNS. Como respuesta, las células liberan citoquinas (sustancias que son secretadas tras una inflamación o tras la actividad del sistema inmune). Esto altera y degenera las neuronas, lo que conduce al desarrollo de enfermedades neurológicas.

Una de esas enfermedades es la esclerosis múltiple (MS, siglas derivas de su nombre en inglés: multiple sclerosis), un desorden autoinmune en el cual el sistema inmune ataca el CNS. Los pacientes experimentan síntomas como brazos y piernas adormecidos, sensación de descargas eléctricas y problemas en la visión. El desarrollo de MS es complicado, pero se cree que cambios en la barrera hematoencefálica juegan un papel importante. Los científicos piensan que algunas respuestas inflamatorias iniciales podrían ayudar a incrementar la permeabilidad de la barrera, lo cual permitiría que las células del sistema inmune invadan el cerebro. Esto aumenta las respuestas inflamatorias en el CNS, lo cual altera aún más la barrera e incrementa el daño de las células nerviosas.

Terapias para el futuro

Muchos estudios han mostrado la conexión entre la interrupción de la barrera hematoencefálica y otras enfermedades neurológicas, incluyendo infarto, epilepsia o enfermedades como Alzheimer y Párkinson. Por lo tanto, los investigadores creen que aumentando la reparación de una barrera hematoencefálica dañada es una buena estrategia para tratar enfermedades neurológicas.

Un ejemplo de ese tratamiento es el uso de una hormona esteroide llamada glucocorticoide, la cual reduce respuestas inflamatorias no deseadas y se cree que influye en la formación de uniones ocluyentes. Se ha demostrado que el glucocorticoide puede reparar la barrera hematoencefálica tanto en pacientes con MS como en modelos de ratón relacionados (Salvador et al., 2014). Sin embargo, esta hormona puede no ser factible para ser usada en tratamientos a largo plazo debido a sus efectos secundarios, los cuales incluyen cambios de humor, problemas gastrointestinales y altos niveles de azúcar en sangre (Ciriaco et al., 2013; Liu et al., 2013).

No obstante, otras potenciales terapias están siendo investigadas. Trasplantando un tipo de células progenitoras que pueda generar nuevas células endoteliales, por ejemplo, podría ayudar a reconstruir la barrera hematoencefálica tras un infarto (Kaneko et al., 2012). A medida que los estudios continúen, el entendimiento profundo de la alteración y reparación de la barrera hematoencefálica ofrecerá más opciones para el tratamiento de enfermedades neurológicas relacionadas.

Download

Download this article as a PDF

References

Resources

Author(s)

Yun Jiang tiene una licenciatura en bioquímica y biología molecular y es ahora una estudiante senior de doctorado en el Instituto de Farmacología experimental y clínica y Toxicología en la Universidad de Lübeck, en Alemania. Yun trabaja principalmente en la investigación relacionada con la inflamación del endotelio cerebral y el desarrollo de enfermedades relacionadas y fue investigador en las primeras etapas de la red de «Marie Curie Intial Training»


Review

Este artículo describe de forma elegante una observación realizada hace más de 100 años de la distribución de un colorante y la conclusión de que hay una barrera física que protege el cerebro. El artículo es interesante porque inspira al lector a reflexionar sobre la estructura anatómica y funcionalmente única de la barrera hematoencefálica.

La conexión entre el daño en la barrera hematoencefálica y las enfermedades neurológicas es importante, ya que podría liderar avances en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. Enfocarse en la esclerosis múltiple es relevante porque es la discapacidad neurológica más común entre la gente joven.

El artículo es útil como lectura adicional y para ejercicios de comprensión. Podría ser también utilizado para discusiones como el uso de células madre en la reparación de la barrera hematoencefálica. En el artículo hay potencial para ser el punto de inicio a composiciones más extensas.

Algunas preguntas sobre el artículo podrían ser:

  • ¿Qué especializaciones permiten que las células endoteliales formen uniones ocluyentes?
  • ¿Cómo son las moléculas trasportadas a través de la barrera hematoencefálica?
  • Nombra los factores que pueden alterar el normal funcionamiento de la barrera hematoencefálica.
  • ¿Es el término barrera hematoencefálica apropiado, ya que la evidencia muestra que es una estructura dinámica que permite el paso controlado de moléculas?

Dr. Mary Brenan, profesora de biología, Concord College, Reino Unido




License

CC-BY