Φύλακας του εγκεφάλου: ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός Understand article

Μετάφραση από: Αναστασία Τραυλού (Anastasia Travlou) – Φοιτήτρια Βιολογίας, ΑΠΘ και Παναγιώτη Κ. Στασινάκη (Panagiotis K. Stasinakis) - Εκπαιδευτικός, Βιολόγος, MEd, PhD, Πανελλήνια Ένωση…

Όταν, πριν από περισσότερα από 130 χρόνια, ο Γερμανός επιστήμονας Paul Ehrlich έγχυσε με χρωστική ουσία στην κυκλοφορία του αίματος των ποντικών, ήρθε αντιμέτωπος μ’ ένα ασυνήθιστο φαινόμενο. Η χρωστική απλώθηκε αργά στο ιστό, σκιάζοντας όλα τα όργανα εκτός από ένα, τον εγκέφαλο. Αν και τα πειράματα χρώσης του Ehrlich κορυφώθηκαν τελικά με την ανακάλυψη του πρώτου φαρμάκου χημειοθεραπείας για την αντιμετώπιση της σύφιλης, κερδίζοντας έτσι και το Βραβείο Νομπέλ, το συγκεκριμένο αποτέλεσμα ελλιπούς χρώσης τον προβλημάτισε. Πρότεινε  πως η απουσία οφειλόταν στο ότι ο ιστός του εγκεφάλου χρωματιζόταν λιγότερο.

Ο εγκέφαλος είναι αναμφισβήτητα το πιο σημαντικό και ευαίσθητο όργανο στο ανθρώπινο σώμα.
Tatiana Shepeleva/Shutterstock.com

Σε αντιδιαστολή, όταν ένας από τους μαθητές του, ο Edwin Goldman, έκανε χρώση απευθείας στον εγκέφαλο, η εξήγηση έγινε πιο εμφανής. Σ’ αυτή τη περίπτωση παρατηρήθηκε το αντίθετο αποτέλεσμα, δηλαδή μόνο ο εγκέφαλος σκιάστηκε, ενώ τα υπόλοιπα όργανα ήταν άχρωμα (βλ. Σχήμα 1), σημειώνοντας επίσης πως αυτό το γεγονός αποτέλεσε την πρώτη ένδειξη αιματοεγκεφαλικού φραγμού, ο οποίος αρχικά ονομαζόταν Blut-Hirn-Schranke στη Γερμανία, και διαχώριζε την κυκλοφορία του αίματος από το νευρικό σύστημα του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Μόνο μετά τη χρήση του ηλεκτρονικού μικροσκοπίου, τη δεκαετία του 60, που εντοπίστηκε επακριβώς ο φραγμός, ενώ έγιναν ορατά και η υπερδομή των κυττάρων που ευθυνόταν για αυτή τη λειτουργία.

Σχήμα 1: Τα πειράματα εγχύσεως χρωστικών ουσιών των Ehrlich και Goldman είχαν ως αποτέλεσμα την ανακάλυψη ενός φραγμού που διαχωρίζει το κυκλοφορούν αίμα από τον εγκέφαλο.
Yun Jiang

Τι είναι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός;

Η κατανόησή μας για τον εγκέφαλο, ο οποίος αποτελεί αναμφισβήτητα το πιο σημαντικό και ευαίσθητο όργανο στο ανθρώπινο σώμα, εξακολουθεί να μην είναι πλήρης. Παρ’ όλα  αυτά, οι γνώσεις μας για τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό έχουν διευρυνθεί  σημαντικά από την εποχή του Ehrlich

Σε όλο το σώμα, ενδοθηλιακά κύτταρα επικάθονται στην εσωτερική επιφάνεια των αιμοφόρων αγγείων και των λεμφικών αγγείων. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα, για παράδειγμα, ελέγχουν την ανταλλαγή ουσιών μεταξύ του κυκλοφορούντος αίματος και του περιβάλλοντος ιστού. Ο εγκέφαλος, ωστόσο, χρειάζεται ιδιαίτερη φροντίδα και προστασία, επειδή πολλές ουσίες που είναι αβλαβείς για άλλα όργανα μπορεί να είναι τοξικές για το ΚΝΣ. Για παράδειγμα, μερικές πρωτεΐνες στο πλάσμα, όπως η αλβουμίνη και η ανοσοσφαιρίνη, μπορεί να προκαλέσουν φλεγμονή στο νευρικό σύστημα.

Προκείμενου να αποφευχθεί η εισχώρηση αυτών των ουσιών στον εγκέφαλο, υπάρχουν εξειδικευμένα ενδοθηλιακά κύτταρα, που εμποδίζουν την κίνηση των ουσιών από το κυκλοφορούν αίμα στο εξωκυτταρικό υγρό του ΚΝΣ. Η βασική διαφορά μεταξύ αυτών των κυττάρων και των φυσιολογικών ενδοθηλιακών κυττάρων είναι ο τρόπος με τον οποίο συγκολλώνται μεταξύ τους.

Στενοσύνδεσμοι

Μια ποικιλία ειδικών αδιαπέραστων συνδέσμων, γνωστοί ως στενοσύνδεσμοι,  συνδέουν τα κενά μεταξύ των γειτονικών εγκεφαλικών ενδοθηλιακών κυττάρων. Οι στενοσύνδεσμοι σχηματίζονται από πρωτεΐνες που καλύπτουν τις κυτταρικές μεμβράνες. Μέσα στα κύτταρα, οι πρωτεΐνες είναι αγκυροβολημένες στον κυτταροσκελετό (ένα δίκτυο ινών μέσα σε ένα κύτταρο που βοηθά στη δημιουργία του κυττάρου), ενώ εκτός του κυττάρου αλληλεπιδρούν με τις άλλες  πρωτεΐνες στενής σύνδεσης των γειτονικών κυττάρων. Όπως και οι ταινίες διπλής όψεως, οι στενοσύνδεσμοι ενώνουν δύο κύτταρα μαζί για να αποτρέψουν τη διέλευση περισσότερων μορίων και ιόντων από το χώρο μεταξύ των κυττάρων (βλ. Σχήμα 2).

Σχήμα 2: Οι στενοσύνδεσμοι μεταξύ των παρακείμενων ενδοθηλιακών κυττάρων σχηματίζουν μια αδιαπέραστη σύνδεση για να εμποδίσουν τα περισσότερα μόρια και ιόντα να περάσουν μεταξύ των αιμοφόρων αγγείων και του εγκεφάλου. Α: εγκέφαλος, Β: αιμοφόρο αγγείο, Γ: ενδοθηλιακά κύτταρα, Δ: στενοσύνδεσμοι, Ε: μεμβράνες ενδοθηλιακών κυττάρων.
Yun Jiang

Μόνο ορισμένα μικρά μόρια (νερό, κάποια αέρια όπως οξυγόνο και διοξείδιο του άνθρακα) και λιποδιαλυτές ουσίες (όπως τα μικρά μόρια λιπαρών οξέων) μπορούν να κινούνται παθητικά μέσω του φραγμού. Ακόμα, άλλα επιλεγμένα μόρια, όπως η γλυκόζη, πρέπει να μεταφερθούν από ειδικές πρωτεΐνες μεταφοράς ενσωματωμένες στις κυτταρικές μεμβράνες. Μ’ αυτό τον τρόπο, λοιπόν, το μικροπεριβάλλον του εγκεφάλου διατηρείται, έτσι ώστε το νευρικό σύστημα να λειτουργεί βέλτιστα και το ΚΝΣ να προστατεύεται από βλαβερές ουσίες.

Εκτός από τις στενές συνδέσεις στο ενδοθήλιο, οι νευρώνες και άλλα εξειδικευμένα μη νευρικά κύτταρα, όπως τα αστροκύτταρα και τα μικρογλοιακά, οργανώνουν τη λειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (βλ. Σχήμα 3). Σε συνδυασμό με τα ενδοθηλιακά κύτταρα, σχηματίζουν μια δυναμική δομή που ονομάζεται νευροβλαστική μονάδα (NVU). Αν κάποιο από τα κύτταρα της μονάδας NVU κριθεί ανεπαρκές, ο φραγμός σπάει.

Εικόνα 3: Τα ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου, μαζί με τις νευρώνες και άλλα εξειδικευμένα κύτταρα (π.χ., αστροκύτταρα και μικρογλοιακά), σχηματίζουν ένα διαδραστικό δίκτυο το οποίο είναι συλλογικά γνωστό ως η νευροβλαστική μονάδα. Α: μυαλό, Β: αιμοφόρο αγγείο (διατομή), Γ: ενδοθηλιακό κύτταρο, Δ: μικρογλοιακά, Ε: αστρόκυτταρο, ΣΤ: νευρώνας.
Yun Jiang

Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός και οι νευρολογικές παθήσεις

Διαφορετικές διαταραχές, όπως η λοίμωξη ή ο τραυματισμός, μπορεί να βλάψουν τους στενοσυνδέσμους και την NVU, διακόπτοντας τη στενά πλεγμένη δομή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Όταν συμβαίνει αυτό, η πρώην ελεγχόμενη ροή των μορίων και των ιόντων εντός και εκτός του εγκεφάλου γίνεται ακανόνιστη. Οι τοξίνες, τα παθογόνα ή τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μπορούν να εισέλθουν στον εγκέφαλο, προκαλώντας έμφραξη του ΚΝΣ. Σε απόκριση, τα κύτταρα απελευθερώνουν σχετικές κυτοκίνες, οι οποίες είναι ουσίες που εκκρίνονται μετά από φλεγμονή ή δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτό διαταράσσει τους νευρώνες και τους προκαλεί να εκφυλισμό, οδηγώντας σε ανάπτυξη νευρολογικών ασθενειών.

Μία τέτοια ασθένεια είναι η σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ), μια αυτοάνοση διαταραχή στην οποία το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται στο ΚΝΣ. Οι ασθενείς νιώθουν μούδιασμα στα χέρια και στα πόδια, αισθήματα ηλεκτρικών κραδασμών καθώς επίσης αντιμετωπίζουν προβλήματα και με την όρασή τους. Η ανάπτυξη της σκλήρυνσης κατά πλάκας είναι περίπλοκη, αλλά οι αλλαγές στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό πιστεύεται πως διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο. Οι επιστήμονες θεωρούν ότι ορισμένες αρχικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις συμβάλλουν στην αύξηση της διαπερατότητας του φραγμού, γεγονός που επιτρέπει στα κύτταρα του ανοσοποιητικού να εισβάλλουν στον εγκέφαλο. Αυτό επάγει τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις στο ΚΝΣ, οι οποίες στη συνέχεια διακόπτουν το φραγμό και αυξάνουν την καταστροφή των νευρικών κυττάρων.

Μελλοντικές θεραπείες

Πολλές μελέτες έχουν δείξει τη σχέση μεταξύ της διάσπασης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και άλλων νευρολογικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλικού επεισοδίου, της επιληψίας, της νόσου του Αλτσχάιμερ  και της νόσου του Πάρκινσον. Συνεπώς, οι επιστήμονες πιστεύουν ότι η ενίσχυση της αποκατάστασης ενός φθαρμένου αιματοεγκεφαλικού φραγμού είναι μια καλή στρατηγική για την αντιμετώπιση νευρολογικών παθήσεων.

Ένα παράδειγμα τέτοιας θεραπείας είναι η χρήση μιας στερεοειδής ορμόνης που ονομάζεται γλυκοκορτικοειδής, η οποία μειώνει τις ανεπιθύμητες φλεγμονώδεις αποκρίσεις και πιστεύεται ότι επηρεάζει τη δημιουργία στενοσυνδέσμων. Έχει αποδειχθεί επίσης, πως η γλυκοκορτικοειδής ορμόνη αποκαθιστά τον αιμοτοεγκεφαλικό φραγμό τόσο σε ασθενείς με ΣΚΠ όσο και στα σχετικά μοντέλα ποντικών (Salvador et al., 2014).Ωστόσο, αυτή η ορμόνη μπορεί να μην είναι κατάλληλη για μακροχρόνια θεραπεία λόγω των παρενεργειών της, οι οποίες περιλαμβάνουν μεταβολές της διάθεσης, γαστρεντερικά προβλήματα και υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα (Ciriaco et al., 2013; Liu et al., 2013).

Παρόλα αυτά, άλλες πιθανές θεραπείες βρίσκονται ακόμα υπό διερεύνηση. Η μεταμόσχευση ενός τύπου προγονικών κυττάρων που μπορεί να δημιουργήσει νέα ενδοθηλιακά κύτταρα, για παράδειγμα, θα μπορούσε να βοηθήσει στην ανασυγκρότηση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο (Kaneko et al., 2012). Καθώς συνεχίζονται οι μελέτες, λοιπόν, η βαθύτερη κατανόηση της διάσπασης και της αποκατάστασης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού θα προσφέρει περισσότερες επιλογές για τη θεραπεία σχετικών νευρολογικών παθήσεων.

Download

Download this article as a PDF

References

Resources

  • Για μια εισαγωγή στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό για τα παιδιά, επισκεφθείτε την ιστοσελίδα του University of Washington.
  • Για μια περαιτέρω εισαγωγή σχετικά με το αιματοεγκεφαλικό φράγμα και τη νευροαγγειακή μονάδα, παρακολουθήστε αυτά τα βίντεο στο YouTube: ‘Blood Brain Barrier‘, και ‘2-Minute Neuroscience: Blood-Brain Barrier‘.

Author(s)

Η Yun Jiang έχει μεταπτυχιακό δίπλωμα στη βιοχημεία και τη μοριακή βιολογία και τώρα είναι διδακτορική φοιτήτρια στο Institute for Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology, Πανεπιστήμιο Lübeck της Γερμανίας. Η Yun εργάζεται κυρίως στην έρευνα σχετικά με τη φλεγμονή του ενδοθηλίου του εγκεφάλου στην ανάπτυξη σχετικών παθήσεων και ήταν ερευνητής του δικτύου Marie Curie Initial Training Network.


Review

Αυτό το άρθρο περιγράφει με σαφήνεια μια παρατήρηση που έγινε πριν από 100 χρόνια κατά τη διεξαγωγή της τεχνικής χρώσης και το συμπέρασμα είναι ότι υπάρχει ένα φυσικό φράγμα που προστατεύει τον εγκέφαλο. Το άρθρο συνεισφέρει ως έμπνευση προς τον αναγνώστη ώστε να προβληματιστεί σχετικά με την ανατομική και λειτουργική μοναδική δομή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.

Η σύνδεση μεταξύ της βλάβης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και των νευρολογικών παθήσεων είναι σημαντική καθώς αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε πρόοδο για την θεραπεία ασθενειών του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η εστίαση στην σκλήρυνση κατά πλάκας είναι σχετική, δεδομένου ότι αποτελεί τη συνηθέστερη νευρολογική αναπηρία μεταξύ των νέων.

Το άρθρο είναι χρήσιμο για ανάγνωση εμπλοκής και ασκήσεις κατανόησης. Θα μπορούσε επίσης να χρησιμοποιηθεί και για συζητήσεις όπως η χρήση βλαστοκυττάρων για την αποκατάσταση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Υπάρχει ακόμα το ενδεχόμενο, το άρθρο να αποτελέσει σημείο εκκίνησης σε δοκίμια με ενδελεχή ανάλυση.

Τα ερωτήματα σχετικά με το άρθρο θα μπορούσαν να περιλαμβάνουν:

  • Ποιες εξειδικεύσεις επιτρέπουν στα ενδοθηλιακά κύτταρα να σχηματίσουν στενοσυνδέσμους;
  • Πώς μεταφέρονται τα μόρια μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού;
  • Καταγράψτε τους παράγοντες που μπορεί να διαταράξουν την κανονική λειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.
  • Οι μελέτες δείχνουν ότι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός είναι μια δυναμική δομή που επιτρέπει την ελεγχόμενη διέλευση των μορίων. Είναι αντιπροσωπευτικό λοιπόν, το όνομα που αποδόθηκε σ’ αυτή τη δομή;

Dr Mary Brenan, καθηγήτρια βιολογίας, Κολλέγιο Concord, Ηνωμένο Βασίλειο




License

CC-BY