Il guardiano del cervello: la barriera emato-encefalica Understand article

Tradotto da Valentina Palmieri. Conoscere questa barriera unica che protegge il cervello può portare alla scoperta di cure promettenti per malattie quali la sclerosi multipla e l’ Alzheimer.

Quando lo scienziato tedesco Paul Ehrlich iniettò un colorante nel circolo sanguigno di un topo più di 130 anni fa, scoprì un fenomeno inusuale. Il colorante diffuse lentamente attraverso i tessuti, marcando tutti gli organi ad eccezione di uno- il cervello. Sebbene l’esperimento di Ehrlich alla fine portò alla scoperta del primo chemioterapico per il trattamento della sifilide- e gli fruttò anche il premio Nobel- questo risultato così particolare lo lasciò perplesso. Propose quindi che la mancata colorazione fosse dovuta al tessuto cerebrale in grado di assorbire meno il colore.

Il cervello è presumibilmente il più importante e sensibile organo del corpo umano.
Tatiana Shepeleva/Shutterstock.com

Quando uno dei suoi studenti, Edwin Goldman, iniettò invece il colorante direttamente nel cervello, la spiegazione divenne più evidente. Avvenne l’effetto opposto: solo il cervello si colorò, ma non gli altri organi (Figura 1). Questa fu la prima prova dell’esistenza della barriera emato-encenfalica -inizialmente chiamata Blut-Hirn-Schranke in tedesco- che separava il sangue circolante dal cervello e dal midollo spinale del Sistema Nervoso Centrale (SNC). Fu solo con l’avvento della microscopia elettronica negli anni sessanta che questa barriera fu precisamente localizzata, e che l’ultrastruttura delle cellule strettamente intrecciate divenne visibile.

Figura 1: Gli esperimenti di iniezione del colorante di Ehrlich e Goldman portarono alla scoperta di una barriera che separava il sangue circolante dal cervello.
Yun Jiang

Che cos’è la barriera emato-encefalica?

La nostra completa comprensione del cervello- presumibilmente il più importante e sensibile organo del corpo umano- è ancora lontana. Ma la nostra conoscenza della barriera emato-encefalica è progredita molto dai tempi di Ehrlich.

In tutto il corpo, le cellule endoteliali rivestono la superficie dei vasi sanguigni e linfatici. Le cellule endoteliali, ad esempio, sono responsabili del controllo dello scambio di sostanze tra il sangue circolante e i tessuti circostanti. Il cervello, però, ha bisogno di attenzioni speciali e protezione, poichè molte sostanze che sono innocue per altri organi possono essere tossiche per il SNC. Per esempio, alcune proteine del plasma -come l’albumina e l’immunoglobulina- possono causare infiammazione nel sistema nervoso.

Per evirare che queste sostanze possano raggiungere il cervello, cellule endoteliali specializzate formano una barriera che limita il passaggio di sostanze dal sangue circolante al fluido extracellulare del SNC. La differenza chiave tra queste cellule e le normali cellule endoteliali è il modo in cui sono intrecciate insieme.

Giunzioni strette

Uno speciale tipo di giunzioni, noto come giunzioni strette, connette gli spazi adiacenti tra cellule endoteliali del cervello. Le giunzioni strette sono formate da proteine che attraversano le membrane cellulari. Dentro le cellule, le proteine legano il citoscheletro (una rete di fibre intracellulari che aiuta a conferire la forma alla cellula), mentre all’esterno delle cellule esse interagiscono con altre giunzioni strette di cellule vicine. Come un nastro biadesivo, le giunzioni strette incollano insieme due cellule per prevenire il passaggio della maggior parte delle molecule e degli ioni attraverso lo spazio intercellulare (Figura 2).

Figura 2: le giunzioni strette tra cellule endoteliali adiacenti sigillano gli spazi per limitare il passaggio della maggior parte delle molecule e ioni dai vasi sanguigni al cervello. A: cervello; B: vasi sanguigni; C: cellule endoteliali; D: giunzioni strette; E: membrane di cellule endoteliali.
Yun Jiang

Solo alcune molecule (acqua; alcuni gas come l’ossigeno e l’anidride carbonica) e sostanze liposolubili (come piccoli acidi grassi) possono attraversare passivamente la barriera. Altre molecole selezionate, come il glucosio, devono essere trasportate da speciali proteine di trasporto localizzate all’interno delle membrane cellulari. Quindi il microambiente del cervello viene mantenuto in maniera tale che le funzioni del sistema nervoso siano ottimali e che il SNC sia protetto da sostanze dannose.

Oltre al fitto endotelio, neuroni e altre cellule specializzate non-neuronali (come gli astrociti e la microglia) orchestrano la funzione della barriera emato-encefalica (Figura 3). Assieme alle cellule endoteliali, esse formano una struttura dinamica chiamata unità neurovascolare (NVU). Se una sola delle cellule della NVU viene meno, la barriera si rompe.

Figura 3: Assieme alle cellule endoteliali,  neuroni e altre cellule specializzate non-neuronali (come gli astrociti e la microglia) formano una rete interattiva chiamata unità neurovascolare. A: cervello; B: vaso sanguigno (sezione trasversale); C: cellula endoteliale D: microglia; E: astrocita; F: neurone.
Yun Jiang

La barriera emato-encefalica e le malattie neurologiche

Varie malattie, come infezioni o traumi, possono danneggiare le giunzioni strette e la NVU, distruggendo la struttura a maglia stretta della barriera emato-encefalica. Quando questo accade, il precedente flusso controllato di molecole e ioni all’interno e all’esterno del cervello diventa sbilanciato. Tossine, patogeni o cellule del Sistema immunitario possono entrare nel cervello, causando un’infiammazione del SNC. In risposta, le cellule rilasciano citochine, sostanze che vengono secrete a seguito di un’infiammazione o di un’attivazione del Sistema immune. Ciò distrugge i neuroni e ne causa una degenerazione, portando all’insorgenza di malattie neurologiche.

Una di queste malattie è la sclerosi multipla (SM), una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca il SNC. I pazienti soffrono di intorpedimento di gambe e braccia, sensazioni di scosse elettriche e problemi di vista. L’insorgenza della sclerosi multipla è un fenomeno complesso ma cambiamenti nella barriera emato-encefalica sembrano svolgere un ruolo di particolare importanza. Gli scienziati pensano che qualche risposta infiammatoria iniziale aiuti a aumentare la permeabilità della barriera, e che ciò causi l’invasione del cervello da parte delle cellule immunitarie. Questo aumenta le risposte infiammatorie nel SNC, distrugge ulteriormente la barriera e aumenta il danno a carico delle cellule nervose.

Terapie per il futuro

Diversi studi hanno dimostrato il legame tra la distruzione della barriera ematoencefalica e altre malattie neurologiche, incluso ictus, epilessia, malattia di Alzheimer e Parkinson. Gli scienziati ritengono quindi che favorire la riparazione della barriera emato-encefalica danneggiata possa essere una buona strategia per il trattamento delle malattie neurologiche.

Un esempio di questo trattamento è l’utilizzo di un ormone steroideo chiamato glucocorticoide, che riduce le risposte infiammatorie non desiderate e si pensa influenzi la formazione delle giunzioni strette. Il glucocorticoide ha dimostrato di essere in grado di riparare la barriera emato-encefalica sia in pazienti con SM che in modelli animali murini (Salvador et al., 2014). Tuttavia non si può pensare a un trattamento a lungo termine con questo ormone a causa dei suoi effetti collaterali che includono cambiamenti di umore, problemi gastro- intestinali e alti livelli di glucosio nel sangue (Ciriaco et al., 2013; Liu et al., 2013).

Comunque, attualmente altre terapie potenziali sono studiate. Il trapianto di cellule progenitrici che possono ricreare nuove cellule endoteliali, per esempio, può aiutare a ricostruire la barriera emato-encefalica danneggiata a seguito di ictus (Kaneko et al., 2012). Man mano che gli studi procedono, una conoscenza più approfondita dei danni e della riparazione della barriera emato- encefalica offriranno più possibilità per il trattamento di malattie neurologiche ad essa collegate.

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Author(s)

Yun Jiang possiede una laurea specialistica in biochimica e biologia molecolare e adesso è studente senior di PhD presso l’Istituto di Farmacologia e Tossicologia Sperimentale e Clinica dell’Univesità di Lübeck, Germania. Yun lavora principalmente nella ricerca  sull’infiammazione dell’endotelio cerebrale e sulle malattie ad essa correlate, ed è ricercatrice giovane del Marie Curie Initial Training Network.


Review

Questo articolo descrive elegantemente un’osservazione effettuata oltre 100 anni fa riguardo la diffusione di un colorante e la conclusione della esistenza della barriera emato-encenfalica a protezione del cervello. L’articolo è interessante e ispira il lettore a riflettere sull’anatomia e la struttura funzionale unica della barriera ematoencefalica.

Il legame tra il danno alla barriera ematoencefalica e le malattie neurologiche è importante poichè può portare a un miglioramento nel trattamento dei disordini del Sistema nervoso centrale. Il focus sulla sclerosi multipla è importante essendo questa la disabilità più diffusa tra giovani.

L’articolo fornisce un’utile conoscenza di base e esercizio di comprensione, può essere utilizzato per ulteriori discussioni sull’utilizzo di cellule staminali per la riparazione della barriera emato-encefalica. Potenzialmente questo articolo può diventare spunto iniziale per un saggio più approfondito.

Alcune possibili domande sull’articolo:

  • Quale specializzazione consente alle cellule endoteliali di formare le giunzioni strette?
  • Come vengono trasportate le molecule attraverso la barriera emato-encefalica?
  • Elenca i fattori principali che potrebbero danneggiare il normale funzionamento della barriera emato-encefalica.
  • Il termine barriera emato- encefalica è appropriato, alla luce della sua struttura dinamica in grado di controllare il passaggio di molecole?

Dr Mary Brenan, insegnante di biologia, Concord College, Regno Unito




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