Guardiã do cérebro: a barreira hematoencefálica Understand article

Tradução de Isabel Queiroz Macedo. A compreensão do funcionamento da barreira protectora do cérebro pode levar a tratamentos promissores de doenças como a esclerose múltipla ou a doença de Alzheimer.

Quando, há mais de 130 anos, o cientista alemão Paul Ehrlich – que descobriu a primeira cura da sífilis e recebeu, em 1908, o Prémio Nobel da Fisiologia ou Medicina devido aos seus trabalhos na área da imunologia- injectou um corante na corrente sanguínea de ratos, deparou-se com um fenómeno insólito. O corante espalhou-se lentamente pelos tecidos, manchando todos os órgãos excepto um, o cérebro. Na altura ele sugeriu que o tecido cerebral teria menos afinidade com o corante.

O cérebro é sem dúvida o orgão mais importante e sensível do corpo humano.
Tatiana Shepeleva/Shutterstock.com

Quando um dos seus alunos, Edwin Goldman, injectou o corante directamente no cérebro, a explicação tornou-se mais óbvia. Ocorreu o efeito contrário: o cérebro ficou corado e os restantes órgãos foram poupados (figura 1). Este foi o primeiro indício da existência da barreira hematoencefálica, que separa o sangue que circula no sistema nervoso central (SNC, cérebro e medula espinal) do restante sistema circulatório. A localização exacta desta estrutura e a visualização da sua ultraestrutura só foi possível na década de 1960, com auxílio da microscopia electrónica.

Figura 1: As experiências de Ehrlich e Goldman com injecção de um corante resultaram na descoberta da barreira entre o sangue circulante e o cérebro.
Yun Jiang

Que é a barreira hematoencefálica?

Há ainda muito por esclarecer e descobrir sobre o funcionamento do cérebro, o orgão humano mais importante e sensível. Mas sabemos hoje muito mais sobre a barreira hematoencefálica do que no tempo de Ehrlich.

As células endoteliais revestem a superfície interna dos vasos sanguíneos e linfáticos em todo o nosso corpo. Estas células controlam a troca de substâncias entre o sangue e o tecido circundante. Mas o cérebro precisa de cuidados e protecção especiais, porque muitas substâncias inofensivas para outros órgãos podem ser tóxicas para o CNS. Por exemplo, algumas proteínas do plasma sanguíneo, como albumina ou imunoglobulinas (anticorpos), podem causar inflamação do sistema nervoso.

Para impedir que essas substâncias cheguem ao cérebro, células endoteliais especializadas formam uma barreira que restringe o movimento de substâncias do sangue para o fluido extracelular no SNC. A principal diferença entre essas células e as células endoteliais normais é a forma como estão ligadas entre si.

Junções apertadas

Um conjunto de junções especiais, conhecidas por junções apertadas, liga o espaço entre células endoteliais cerebrais adjacentes. Estas junções são formadas por proteínas que atravessam a membrana celular. No interior das células, as proteínas ligam-se ao citoesqueleto, uma rede de fibras que ajuda a dar forma à célula, e fora da célula interagem com proteínas de junção apertada de células vizinhas. As junções apertadas unem duas células como fita adesiva de dupla face, evitando assim que a maioria das moléculas e iões passem através do espaço entre elas (figura 2).

Figura 2: As junções apertadas entre células endoteliais adjacentes formam uma barreira que impede a passagem da maioria das moléculas e iões do sangue para o cérebro e vice-versa. A: cérebro; B: vaso sanguíneo; C: células endoteliais; D: junção apertada; E: membranas das células endoteliais.
Yun Jiang

Apenas algumas moléculas pequenas (água, certos gases, como oxigénio e dióxido de carbono) e substâncias lipossolúveis (como ácidos gordos de cadeia curta) podem difundir passivamente através desta barreira. Outras, como glucose, são transportadas por proteínas de transporte especializadas, incorporadas na membrana celular. Isso permite manter um microambiente no cérebro que garante o funcionamento óptimo do sistema nervoso e o protege de substâncias nocivas.

Além da camada endotelial densa, também neurónios e outras células não neuronais especializadas, como astrócitos e microglia, controlam a função da barreira hematoencefálica (figura 3). Juntamente com as células endoteliais, elas formam uma estrutura dinâmica chamada unidade neurovascular (NVU, sigla em inglês).

Figura 3: As células endoteliais do cérebro, juntamente com neurónios e outras células especializadas (astrócitos e microglia) formam uma rede interactiva denominada unidade neurovascular. A: cérebro; B: vaso sanguíneo (secção transversal); C: célula endotelial; D: microglia; E: astrócito; F: neurónio.
Yun Jiang

A barreira hematoencefálica e doenças neurológicas

Várias doenças, como infecções ou lesões, podem interferir no desempenho das junções apertadas e na NVU e danificar a estrutura densamente tecida da barreira hematoencefálica. Quando isso acontece deixa de haver controlo do fluxo de moléculas e iões, de modo que toxinas, microrganismos patogénicos ou células do sistema imunitário podem entrar no cérebro e causar inflamação do SNC. As células libertam então citocinas, substâncias segregadas em processos inflamatórios ou outras actividades do sistema imunitário. Isso danifica os neurónios e torna-os disfuncionais, levando ao surgimento de doenças neurológicas.

Uma dessas doenças é a esclerose múltipla (EM), uma doença auto-imune em que o sistema imunitário ataca o SNC. Os sintomas são dormência de braços e pernas, sensações de choques eléctricos e problemas de visão. Alterações da barreira hematoencefálica parecem ter um papel importante no desenvolvimento de esclerose múltipla, que é é um processo muito complexo. Os cientistas acreditam que certas respostas inflamatórias na fase inicial contribuem para aumentar a permeabilidade da barreira, permitindo a entrada de células imunitárias no cérebro. Isso aumenta a resposta inflamatória no SNC, o que torna a barreira mais disfuncional e danifica mais as células nervosas.

Terapias do futuro

Muitos estudos mostram que há correlação entre a destruição da barreira hematoencefálica e outras doenças neurológicas, como derrame cerebral, epilepsia, doença de Alzheimer e doença de Parkinson. Os cientistas acreditam que a reparação de uma barreira hematoencefálica danificada é uma boa abordagem ao tratamento de doenças neurológicas.

Um exemplo de tal tratamento é a utilização de uma determinada hormona esteróide, um glucocorticóide, que parece inibir respostas inflamatórias indesejadas e desse modo influenciar a formação de junções apertadas. Essa hormona reparou a barreira hematoencefálica de pacientes com EM e também de ratinhos (Salvador et al., 2014). mas não é adequada a tratamentos de longa duração, visto que tem efeitos secundários, que incluem alterações do humor, problemas gastrointestinais e níveis elevados de açúcar no sangue (Ciriaco et al., 2013; Liu et al., 2013).

Há outras terapias em estudo. O transplante de células progenitoras capazes de gerar novas células endoteliais, por exemplo, poderá ajudar a recuperar a barreira hematoencefálica após acidente vascular cerebral (Kaneko et al., 2012). À medida que os estudos avançam, uma melhor compreensão dos danos e da reparação da barreira hematoencefálica permitirá desenvolver novos tratamentos para diversas doenças neurológicas.

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Author(s)

Yun Jiang tem mestrado em bioquímica e biologia molecular e está na fase final do doutoramento no Instituto de Farmacologia e Toxicologia Experimental e Clínica da Universidade de Lübeck, Alemanha. Yun faz investigação sobre o efeito da inflamação do endotélio cerebral no desenvolvimento de doenças neurológicas. Foi uma das primeiras bolseiras da Rede de Formação Inicial Marie Curie.


Review

Este artigo descreve elegantemente uma observação feita há mais de 100 anos sobre a distribuição de um corante no organimo e a conclusão de que existe uma barreira física que protege o cérebro. O artigo desperta a curiosidade do leitor, levando-o a reflectir sobre a estrutura anatómica e funcional única da barreira hematoencefálica.

O estudo da relação entre danos na barreira hematoencefálica e doenças neurológicas pode levar a avanços importantes no tratamento de doenças do sistema nervoso central. A ênfase dada à esclerose múltipla é relevante, dado que é o distúrbio neurológico mais comum em jovens.

O artigo é útil para uma introdução ao tema. Pode ser usado em discussões, por exemplo sobre a utilização de células-tronco para reparar a barreira hematoencefálica. Também pode ser um ponto de partida para o aprofundamento do tópico.

Exemplos de perguntas sobre este artigo:

  • Que especializações permitem às células endoteliais formar junções apertadas?
  • Como são transportadas as moléculas através da barreira hematoencefálica?
  • Quais os factores que podem alterar o normal funcionamento da barreira hematoencefálica?
  • O termo barreira hematoencefálica é apropriado, tendo em conta que é uma estrutura dinâmica que permite a passagem controlada de moléculas?

Dr Mary Brenan, professora de biologia, Concord College, Reino Unido




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