Para lá do espectro do autismo Understand article

Traduzido por Guadalupe Jácome. Investigação sobre a genética do espectro de autismo tem aumentado a nossa compreensão destas perturbações e pode levar a melhores métodos de as diagnosticar e de lidar com elas.

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Desmond; Fonte da imagem:
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O meu primeiro encontro com o autismo foi no verão de 2004 quando trabalhei como conselheiro de um campo de férias. Nesse ano destacou-se um rapaz: chamava-se Peter mas todos lhe chamavam ‘o professor’. Peter sabia muito e lia muito; para os outros parecia um génio. No entanto tinha dificuldade em fazer amigos e basicamente brincava sozinho.

O pessoal ficou preocupado quando se apercebeu de que Peter não se ria das piadas, evitava olhar as pessoas nos olhos e ficava furioso se não podia sentar-se no local do costume. O diretor do campo pensou que ele poderia ser autista. Os pais do Peter admitiram, então, que ele fora diagnosticado com sindroma de Asperger mas que não o tinham mencionado porque o Peter queria muito ir para o campo. ‘O professor’ pôde ficar no campo até ao fim e todos nós aprendemos muito com ele.

O sindroma de Asperger pertence a um grupo de perturbações semelhantes entre si

A minha experiência com o Peter fez-me querer perceber e investigar a base biológica do sindroma de Asperger, uma das três perturbações com sintomas semelhantes embora distintos (ver caixa sobre perturbações incluídas no espectro do autismo) que estão classificadas como perturbações do espectro do autismo (PEA). Estas perturbações manifestam-se na primeira infância e continuam durante toda a vida. Por vezes as pessoas não se apercebem de que as têm. Os sintomas mais comuns incluem a falta de contacto visual e dificuldades na manutenção de relacionamentos, muitas vezes associadas a dificuldade de aprendizagem (figura 1). Pode ser difícil para as pessoas nesta situação integrar-se na sociedade ou ter uma vida independente.

Figura 1: As perturbações do espectro do autismo definem-se por deficiências sociais, comunicacionais e comportamentais e estão associadas a um conjunto de sintomas. Clique na imagem para ampliar
Imagem cortesia de Andreas Chiocchetti

 

Perturbações incluídas no espectro do autismo

As perturbações incluídas no espectro do autismo (PEA) são definidas por dificuldades de comunicação, sociais e de comportamento (figura 1). Falamos de um “espectro” porque pessoas diferentes apresentam sintomas diferentes e com vários graus de severidade. Há três subtipos – sindroma de Asperger, autismo clássico e perturbação global do desenvolvimento sem outra especificação (para o qual a sigla inglesa é: PDD-NOS) – com sintomas e severidade variáveis. (figura 2 e tabela 1).

Figura 2: Os três subtipos de autismo variam na severidade dos sintomas e no grau de deficiência mental. As pessoas diagnosticadas com autismo clássico apresentam um leque de sintomas como os representados na figura 1. O sindroma de Asperger tem sintomas similares aos do autismo clássico mas com um desenvolvimento da linguagem e QI normais. PDD-NOS é a forma mais suave e é frequentemente referida como autismo atípico com sintomatologia subliminar
Imagem cortesia de Andreas Chiocchetti
Tabela 1: Diferenças entre os três subtipos de perturbações incluídas no espectro do autismo
 

Autismo clássico

Asperger’s syndrome

Perturbação global do desenvolvimento sem outra especificação

Início

Primeira infância

Geralmente início mais tardio

Não especificado

Domínio social

Deficiente

Deficiente

Pelo menos dois destes três estão afetados

Domínio da linguagem

Deficiente

Não deficiente

Domínio do comportamento

Deficiente

Deficiente

IQ

Alto funcionamento: QI >70; baixo funcionamento QI < 70

IQ > 70

IQ > 35


 

Laço do autismo. O padrão
de puzzle simboliza a
complexidade do espectro
do autismo.

Imagem cortesia de Melesse;
Fonte da imagem: Wikimedia
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As PEA têm causas genéticas e também ambientais

A prevalência das PEA na população em geral é de cerca de 1% e está a aumentar, em especial devido ao aumento da sensibilização e a diagnósticos mais rigorosos. Estima-se que até cerca da 80% das perturbações do espectro do autismo tenham uma base genética (ver caixa sobre hereditariedade das PEA). Os geneticistas acreditam que são causadas por uma combinação de diferentes variantes de vários genes mais do que uma simples mutação ou uma variante de um gene.

Se 80% das PEA são de origem genética os restantes 20% devem ser explicados por fatores ambientais. Só relativamente a alguns, poucos, fatores ambientais se demonstrou haver um aumento do risco de PEA, neles se incluem a idade dos pais e a infeção da rubéola durante a gravidez. Apesar do receio, amplamente propalado no Reino Unido, não existe qualquer indício que sugira que as vacinas aumentem o risco de desenvolver PEA w1, w2.

Outro fator de risco é o género: os rapazes têm quatro vezes mais probabilidade de ser diagnosticados com PEA que as raparigas. Talvez alguns dos fatores de risco residam no cromossoma X (do qual os rapazes só têm uma cópia o que significa que não possuem um segundo cromossoma saudável para compensar) ou em genes que são ativados durante o desenvolvimento masculino.

Algumas outras perturbações como a do X frágil, apresentam sintomas semelhantes às PEA: cerca de 50% destas pessoas têm sintomas semelhantes aos do autismo. Os pacientes com X frágil têm uma mutação no gene FMR1 que altera uma proteína essencial para o funcionamento normal do cérebro.

 

Herdabilidade das PEA

O estudo de gémeos demonstrou que as causas das PEA são largamente genéticas (até 80%). Estes estudos analisaram gémeos que cresceram juntos e em que pelo menos uma das crianças tem PEA. Os gémeos monozogóticos (idênticos) têm a mesma informação genética enquanto os gémeos dizigóticos (não idênticos) são como quaisquer outros irmãos: partilham cerca de metade da sua informação genética mas foram sujeitos a muitos dos mesmos fatores ambientais (p. ex. pais e cuidados em casa).

Se uma perturbação tem uma base puramente genética afetará sempre ambos os gémeos monozigóticos. Nos gémeos dizigóticos, se um tiver uma perturbação genética, o outro terá uma probabilidade de 50% de também a ter. Estudos demonstraram que se um gémeo tem uma PEA, a probabilidade de o outro gémeo ser afetado é de 80% em gémeos idênticos e de 30% em gémeos não idênticos; estes números incluem ambas as componentes, genética e ambiental, partilhadas pelos gémeos. A partir destes dados, estimou-se que a componente genética das PEA é de 50 – 80%, o restante é ambiental. Então, para que uma pessoa desenvolva PEA, é necessário que exista uma predisposição genética e um fator ambiental que a desencadeie.


 

PEA estão ligadas à
plasticidade sináptica que é
crucial para a aprendizagem,
a memória, o reconhecimento
emocional e o uso da
linguagem

Imagem cortesia de illuminaut;
Fonte da imagem: Flickr

As PEA estão ligadas à plasticidade sináptica

A investigação genética em PEA procura identificar as variações que lhe estão associadas. Os investigadores estão a determinar os genótipos de pessoas com PEA e dos seus pais para identificar padrões específicos de transmissão de alelos de alto risco. Os meus colaboradores e eu estamos também a comparar o DNA de pessoas saudáveis com o de pessoas diagnosticadas com PEA.

Alguns estudos identificaram várias mutações raras e polimorfismos de base única (SNPs que são mais comuns; ver caixa) associados a PEA. Os geneticistas também descobriram que nos pacientes de PEA, variações do número de cópias afetam regiões codificantes do DNA com maior frequência que na população em geral.

Analisando as proteínas codificadas por estes genes demonstrámos que são importantes para o metabolismo energético, a síntese proteica e a transmissão do impulso entre neurónios. Parece que estas variações afetam a capacidade das células cerebrais para estabelecer e manter conexões. Este processo, chamado plasticidade sináptica, é crucial para a aprendizagem, a memória, o reconhecimento emocional e o uso da linguagem.

 

Variação genética

Cada um de nós é portador de muitas variações genéticas que incluem polimorfismos de base única (SNPs) e variações de número de cópias (CNVs) bem como mutações raras que estão limitadas aos pacientes com PEA. As mutações são alterações da sequência do DNA, incluindo delecções e inserções ou substituição de nucleótidos. Os SNPs ocorrem quando um único nucleótido do DNA é diferente, p. ex., num local específico do genoma, uma pessoa poderá ter um nucleótido de adenina (A) enquanto que outra poderá ter de guanina (G).

A maioria das pessoas tem duas cópias de cada gene, uma de cada progenitor. No entanto, algumas pessoas podem ter CNVs: estas pessoas podem ter mais ou menos que duas cópias de um dado gene ou mesmo não ter a totalidade da sequência.

SNPs e CNVs são normais e bastante comuns (particularmente no DNA não codificante) o que geralmente não causa problemas. Porém, algumas variações, se existirem no seio de ou perto de um gene importante, podem causar doenças. Certos SNPs, CNVs e mutações raras deletérios estão associados com PEA (figura 3).

Figura 3: Variações genéticas e investigação de PEA. Os investigadores estão a estudar três tipos de variações genéticas – SNPs, CNVs e mutações raras – para avaliar se aumentam o risco de PEA. Esta imagem mostra como certas variações, que podem também estar presentes na população em geral (controlo), são mais comuns em pessoas com diagnóstico de PEA. Algumas variações são muito comuns e estão associadas a baixo risco de PEA enquanto outras são muito raras e consideradas de alto risco. Quanto maior o número de fatores de risco (genéticos e ambientais) a que uma pessoa está sujeita maior a probabilidade de que seja afetado por PEA. Clique na imagem para ampliar
Imagem cortesia de Andreas Chiocchetti


 

Um neurónio (corado de
verde) numa cultura de
tecidos. As mutações
ligadas a PEA parecem afetar
a capacidade do cérebro de
estabelecer e manter
conexões

Imagem cortesia de GerryShaw;
Fonte da imagem: Wikimedia
Commons

O diagnóstico genético dá esperanças de melhor tratamento

No geral, as PEA são diagnosticadas entrevistando os pais e observando o paciente. O diagnóstico pode ser influenciado pelos pais ou pelas ideias pré-concebidas do psiquiatra. É um processo longo. Portanto, são necessários meios de diagnóstico objetivos, fiáveis e rápidos.

Conhecer quais os genes ou variações genéticas responsáveis pelas PEA torna possível construir novos meios de diagnóstico. A compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos pode também permitir o desenvolvimento de novos medicamentos ou tratamentos.

No que me diz respeito, a principal razão para levar a cabo esta investigação é explicar a base biológica das PEA, quer para os pacientes quer para o público, para ajudar a reduzir o estigma que lhes está associado.

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Author(s)

O Dr Andreas Chiocchetti nasceu no sul do Tirol, Itália, e é diretor do laboratório de genética molecular no Hospital Universitário de Psiquiatria, Psicossomática e Psicoterapia para Crianças e Adolescentes, em Frankfurt, Alemanha. O seu trabalho como investigador é a caracterização de variações genéticas em crianças e famílias com perturbações psiquiátricas como o deficit de atenção/hiperatividade e PEA. Em 2007 licenciou-se em biotecnologia e genética pela Universidade de Salzburgo, Áustria, e concluiu o doutoramento em biomarcadores proteómicos em PEA no Centro Alemão de Investigação do Cancro, em Heidelberg.


Review

Este artigo informativo dá uma perspetiva sobre as perturbações do espectro do autismo (PEA) e suas características distintivas. Constitui uma ajuda como fonte de informação para professores que tenham alunos com PEA, para entender as mutações genéticas associadas com PEA e como um exemplo do modo como a genética e o ambiente podem afetar o fenótipo.

O artigo poderia ser usado em aulas de Biologia sobre o cérebro ou o comportamento ou em discussões sobre plasticidade sináptica. Proposta de questões:

  1. De que modo é que os estudos demonstram que o autismo é largamente hereditário?
  2. Quais os fatores de risco para o autismo?
  3. Que tipo de variações genéticas estão ligadas ao autismo?

Shaista Shirazi, Reino Unido




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CC-BY-NC-ND