Ispirati dalla natura: i farmaci moderni Understand article

Tradotto da Valentina Palmieri. Molti composti presenti in natura sono utili in medicina- nonostante il processo di estrazione dalla loro sorgente naturale possa essere estremamente costoso. Nuovi metodi scientifici di sintesi e produzione stanno emergendo per risolvere questo problema.

Sir Howard Walter Florey (24
Settembre 1898 –21 Febbraio
1968) fu un farmacologo e
patologo Australiano che
condivise il premio Nobel in
Fisiologia e Medicina nel
1945 con Sir Ernst Boris
Chain e Sir Alexander
Fleming per il suo
contributo nella scoperta
della penicillina. 

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dalla Nobel Foundation /
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Il primo paziente curato con la penicillina morì il mese successivo. I pochi grammi disponibili di questo antibiotico agli inizi del 1941 non furono sufficienti per salvare la vita di Albert Alexander, il funzionario inglese di polizia che ebbe la sfortuna di prendere una brutta infezione a causa di un graffio sulla faccia. Sebbene le urine di Alexander fossero state recuperate e processate per recuperare parte della penicillina utilizzata, ciò non fu abbastanza. Dopo pochi giorni speranzosi, il Dr Howard Florey e il suo team furono costretti ad ammettere una verità indiscutibile: i farmaci non sono veramente utili a meno che non siano disponibili in quantità adeguate.

Fortunatamente, l’immensa quantità di ricerca scientifica effettuata durante la seconda Guerra mondiale pose velocemente rimedio a questa situazione e dal 1943 in poi, fu utilizzato un metodo efficiente per coltivare grandi quantità del fungo Penicillium e estrarne la preziosa penicillina.

Penicillium cresciuto su una
piastra agar destrosio di
patata.

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da Ninjatacoshell / Wikimedia
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Ad ogni modo lo sviluppo di un farmaco non funziona sempre in questo modo. Ci sono molti prodotti naturali potenzialmente utili che, persino oggi, possono essere estratti solo in piccole quantità dalle fonti naturali. Piante, funghi e organismi marini sessili sono fonti particolarmente promettenti: incapaci di scappare dai predatori, molti di questi organismi si sono specializzati in una difesa di tipo chimico che può essere sfruttata a nostro vantaggio. Ad esempio la Briostatina, prodotta dalla Bugula neritina, una delle specie dei minuscoli invertebrati marini chiamati Briozoi. La briostatina potrebbe rappresentare un trattamento efficace per il cancro all’esofago- se non fosse per il fatto che occorrerebbero diverse tonnellate di animale per produrre pochi grammi di sostanza pura.

I composti naturali e le medicine moderne

Cliccare sull’immagine per
ingrandire. Struttura chimica
della trabectedina.

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da Edgar181 / Wikimedia
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I prodotti naturali vengono utilizzati per uso medico fin da tempi molto antichi, e circa i quattro quinti della popolazione mondiale attuale ne fa uso ancora oggi. Sebbene questi prodotti siano tradizionalmente usati in forma di piante mediche o funghi, versioni migliorate di questi farmaci sono state di recente rese disponibili grazie all’isolamento del componente attivo dalla fonte vegetale o fungina. Dal primo prodotto di origine naturale (la morfina dal papavero oppiaceo, Papaver somniferum) isolato nel 1804, l’uso di composti puri invece che della pianta o del fungo grezzi si è diffuso immediatamente nel mondo Occidentale.

Papaver somniferum
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Infatti, l’applicazione della conoscenza e dei metodi scientifici ha fatto crescere drammaticamente la quantità di farmaci di origine naturale a nostra disposizione. Dal 1990, l’80% dei farmaci approvati negli Stati Uniti sono stati o prodotti naturali o ispirati da essi (vedi Li & Vederas, 2009). Ci sono centinaia di esempi: antibiotici come la penicillina o l’eritromicina, farmaci antitumorali come la trabectedina e la vinblastina, immunosoppressori come la ciclosporina e la rapamicina che facilitano il trapianto d’organi, analgesici quali la morfina e la codeina, e farmaci contro la malaria come il chinino e l’artemisinina.

Questi nuovi farmaci sono diventati disponibili grazie a due vie principali: i trial clinici che hanno provato l’efficacia di alcuni rimedi tradizionali (ad esempio Watt & Hayes, 2013); e la scoperta di sconosciute sostanze naturali medicalmente efficaci. Questi, nell’insieme, hanno contribuito al successo della medicina moderna allungando la vita media dai 50 anni agli inizi del ventesimo secolo fino agli 80 anni di oggi.

Galanthus caucasicus – La
Galantamina si produce per
via sintetica o dai suoi bulbi
e fiori

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Tra le scienze, la chimica emerge come quella che ha offerto il maggior contributo nel raggiungimento di questo traguardo. La sintesi chimica ha reso possibile la disponibilità di diversi farmaci di origine naturale nel dosaggio richiesto per l’uso terapeutico, nonostante le scarse disponibilità dalle fonti originali. Questo è accaduto con la galantamina, un composto prodotto da un raro fiore delle montagne Caucasiche che si è dimostrato essere una delle poche sostanze in grado di rallentare i sintomi dell’Alzheimer. Nonostante la sua struttura complessa, questo prodotto naturale è adesso disponibile a livello commerciale grazie alla sintesi a partire da composti chimici semplici- un metodo molto più semplice dell’estrazione dal fiore Galanthus caucasicus.

Fogliame del tasso del Pacific
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Inoltre, i processi semi-sintetici – in cui l’estrazione da fonti naturali e la sintesi chimica sono combinate- sono adesso molto diffusi per lo sviluppo di nuovi farmaci. Un esempio di ciò è il Taxol, usato per il trattamento di pazienti con cancro ovarico, al seno e ai polmoni o con sarcoma di Kaposi allo stadio avanzato. Originariamente isolato dalla corteccia del tasso del Pacifico (Taxus brevifolia), il solo uso clinico di questa sostanza avrebbe portato all’estinzione dell’albero. Essendo utilizzati per lo sviluppo semisintetico di farmaci, i prodotti naturali vengono categorizzati in famiglie sulla base della loro struttura chimica, con membri della stessa famiglia aventi spesso alcune similarità.

Questo processo ha rivelato che il composto estratto dal tasso del Pacifico condivide una struttura simile con una sostanza molto più accessibile: la 10-deacetilbaccatina III, presente nelle foglie del tasso europeo (Taxus baccata). E’ stato in seguito sviluppato un protocollo costituito da tre semplici reazioni chimiche per convertire la 10-deacetilbaccatina III in Taxol, ottenendo una risorsa farmacologica economica e sostenibile a livello ambientale (vedi riquadro in seguito)w1.

Taxus baccata
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Inoltre, oggigiorno utilizziamo spesso prodotti naturali come modelli molecolari per potenziali nuovi farmaci, piuttosto che come sorgenti o composti da sintetizzare. Secondo questa strategia, viene prodotta una varietà di composti sintetici, o analoghi, con strutture chimiche simili al composto originale ma più facili da sintetizzare. L’efficacia di ciascuna sostanza viene quindi studiata, per identificare composti che siano sufficientemente semplici da produrre a livello industriale, ma che preservino le proprietà curative delle sostanze naturali (vedi riquadro successivo). Questo è stato fatto nel caso della briostatina, ed è molto probabile che uno di questi analoghi il principio attivo del farmaco in un futuro prossimo.

 

La sintesi semi-sintetica del Taxol

L’estrazione del Taxol (paclitaxel, figura 1) dalla corteccia del tasso del Pacifico permette di ottenere poca quantità del composto: bisogna abbattere 2000-2500 alberi per estrarre 1 kg di Taxol. La sintesi semisintetica di Taxol dalla 10-deacetilbaccatina III (figura 2), un composto analogo trovato nelle foglie del tasso Europeo prevede invece tre semplici reazioni chimiche (figura 3). Sebbene siano necessari 3000 kg di foglie del tasso Europeo per estrarre 1 kg di 10-deacetilbaccatina III, l’uso delle foglie evita che gli alberi vengano tagliati w1.

Figura 3: Cliccare sull’
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La sintesi in tre passaggi del
Taxol dalla 10-
deacetilbaccatina III 

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da David Sucunza
Figura 1: Cliccare sull’
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La struttura chimica del
Taxol 

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da David Sucunza
Figura 2: Cliccare sull’immagine
per ingrandire. La struttura
chimica della 10-
deacetilbaccatina III.
Si noti la similarità con la
struttura del Taxol. 

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David Sucunza


 

Penicillium sp. (marcato e
visualizzato al microscopio)

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da Peter Halasz / Wikimedia
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Bioreattori e molto di più

Sebbene i metodi di sintesi chimica siano spesso competitivi a livello economico, un’altra tecnica più recente sta prendendo piede: la coltivazione artificiale di cellule provenienti dalla fonte naturale del prodotto. La coltivazione di cellule in bioreattori per la produzione di sostanze utili è una pratica adesso diffusa, e la progettazione di organismi geneticamente modificati espressamente per questo proposito sta diventando rapidamente una realtà diffusa (vedere riquadro in basso).

La scienza delle medicine naturali continua ad evolvere. Alla ricerca di possibili farmaci, ci sono ancora migliaia di piante, animali marini e microorganismi rimasti da studiare. Questa ricerca continua a caccia di nuovi metodi per ottenere prodotti utili su larga scala. Dopo due secoli di intenso sviluppo scientifico, la natura non è più il nostro limite, sebbene continui ad essere la nostra principale fonte di ispirazione.

Sintesi in bioreattori per sconfiggere la malaria

Figura 4: Cliccare sull’
immagine per ingrandire.
L’estrazione e la sintesi
semi-sintetica dell’
artemisinina dal lievito
geneticamente modificato.

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da David Sucunza

La malaria rimane un grande problema di salute mondiale, questa malattia, infatti, uccide più di mezzo milione di persone ogni anno. Attualmente, il trattamento più efficace è il prodotto naturale artemisinina, in combinazione con un altro farmaco (trattamenti combinati con artemisinina o ACT). L’Artemisinina è prodotta dall’assenzio dolce (Artemisia annua) ma questa pianta contiene solo una piccolissima frazione di artemisinina (tra 0.001% e 0.8%). Le risorse dall’assenzio dolce sono limitate, quindi l’ACT costa 1-2 dollari per trattamento: troppo costosa per tanti pazienti dei paesi oppressi dalla malaria.

Figura 5: Cliccare sull’
immagine per ingrandire. La
struttura dell’artemisinina e
del suo analogo sintetico
OZ439

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offerta da David Sucunza

Nel 2008, la compagnia farmaceutica Sanofi ha autorizzato l’utilizzo di un lievito geneticamente modificato (Saccharomyces cerevisiae) per produrre in massa l’acido artemisinico, un precursore dell’artemisinina, in bioreattoriw3,w4. Dal 2012, utilizzando questo metodo (figura 4), la compagnia ha già prodotto circa 39 tonnellate di acido artemisinico, il primo sviluppo su scala industriale della biologia sintetica per la produzione farmacologica. Questo stock può essere utilizzato per almeno 40 milioni di trattamenti. Sebbene questi trattamenti non siano ancora abbastanza economici rispetto al trattamento standard ACT, i ricercatori sperano di far sì che il processo di fermentazione sia più efficiente- e meno costoso- in un futuro prossimo.

In ogni caso, la resistenza all’ACT è già stata riscontrata nell’Asia Sud Orientalew5. Dato che l’attività antimalarica dell’artemisina deriva da un ponte endoperossido (figura 5), diversi analoghi sintetici basati sul farmacoforo 1,2,4-trioxolano, come l’OZ439, vengono studiati come candidati per lo sviluppo clinico.

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References

Web References

Resources

  • Il sito Plant Cultures fornisce informazioni semplici sul ruolo delle piante nelle vite delle persone in tutto il mondo.
  • Il sito Xplore Health offre risorse per insegnanti sullo sviluppo dei farmaci.
    • Basato su una delle attività di Xplore Health, un articolo di Science in School descrive la genetica dell’obesità: McLusky S, Malagrida R, Valverde L (2013) The genetics of obesity: a lab activity. Science in School 26: 25-30.

  • Nicolaou KC, Montagnon T (2008) Molecules that Changed the World. Wiley-VCH: Weinheim, Germany
  • Raviña Rubira E (2011) The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs. Wiley-VCH: Weinheim, Germany
    • Questo libro è disponibile gratuitamente su Google Books.

  • Le Couteur P, Burreson J (2003) Napoleon’s Buttons: How 17 Molecules Changed History. Jeremy P. Tarcher/ Putnam: New York, NY, USA
  • Stuart DC (2004) Dangerous Garden: The Quest for Plants to Change Our Lives. Harvard University Press:Cambridge, MA, USA

Author(s)

David Sucunza ha conseguito il Dottorato di ricerca in chimica organica nel 2003 all’Università di La Rioja, in Spagna. La sua ricerca nel periodo post-doc è stata focalizzata sulla sintesi di prodotti naturali nell’Università di Colonia, in Germania e a Manchester, Regno Unito. Ha anche esperienza nella comunicazione scientifica e ha collaborato con diversi media. Dal 2010 ha lavorato come ricercatore all’Università di Alcala a Madrid, in Spagna.


Review

L’articolo può essere utile in lezioni di chimica o biologia, in particolare per la chimica organica, l’ecologia e la conservazione dell’ambiente. Per esempio può essere usato come spunto per una discussione riguardo l’importanza dei prodotti naturali per la salute umana, e se effettivamente i farmaci prodotti in laboratorio siano sempre migliori rispetto ai rimedi dei nostril antenati. Può anche essere utilizzato come spunto di partenza per una discussione su come la chimica, sebbene sia spesso vista come una minaccia per l’ambiente, possa effettivamente proteggerlo.

Possibili domande circa la comprensione includono:
– Come hanno i prodotti naturali aiutato a proteggere la salute umana nel passato?
– Come stanno aiutando adesso i prodotti naturali a proteggere la salute umana?
– Come può la chimica aiutare a proteggere le specie in via di estinzione?
– Perchè non è possibile ottenere tutti i prodotti naturali che ci occorrono dalle loro fonti in natura?


Mireia Güell Serra, Spagna




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