Вдохновение от природы: современные медикаменты Understand article

Перевод: Валентина Мосиенко. Множество веществ, встречающихся в природе, полезны для медицины, однако их получение может быть неимовернно дорогим. Современные…

В 1945 году австралийский
фармаколог и патолог Сэр
Хоуард Уолтер Флори (Sir
Howard Walter Florey , 24
сентября 1898 — 21 февраля
1968) вместе с сэром
Эрнстом Борисом Чейном
(Sir Ernst Boris Chain) и
сэром Александром
Флемингом (Sir Alexander
Fleming) были награждены
Нобелевской премией в
области физиологии и
медицины за их роль в
создании ампицилина.

Права на фотографию
принадлежат Nobel
Foundation / Wikimedia
Commons

Первый пациент, получивший лечение пенециллином, умер месяц спустя. Несколько граммов этого антибиотика, доступные в 1941 году, не были достаточны, чтобы излечить английского полицейского Albert Alexander от инфекции, возникшей в результате воспаления царапины на лице. Несмотря на попытку получения непереработанного пеницилиина из его мочи, этого количества было слишком мало для спасения его жизни. После нескольких дней полных надежд, доктор Howard Florey и его исследовательская группа признали, что медицинские препараты будут эффективны только в том случае, если их принимать в достаточно количистве.

Пенициллин, растущий на
картофельном декстрозном
агаре.

Права на фотографию
принадлежат Ninjatacoshell /
Wikimedia Commons

Огромное количество исследований, проведённых во время второй мировой войны, позволили уже к 1943 году разработать эффективный метод культивирования пеницилиновых (Penicillium)  грибов и экстракции из них ценного пенициллина.

К сожалению, разработка медицинских препаратов не всегда происходит таким образом, как это было в случае с пенициллином. Множество полезных в медицине веществ, извлекаемых из натуральных ресурсов, возможно выделить лишь в маленьком количестве. Наиболее перспективными ресурсами являются растения, грибы и сидячие морские организмы: т.к. они не способны спасаться бегством от нападающих от них хищников, то для защиты они выделяют химические вещества, которые человек может использовать себе в пользу. Один из примеров это биостатин, продуцируемый маленькими морскими беспозвоночными, Bugula neritina, относящимися к брионоза. Показано, что бриостатин является эффективным препаратом в борьбе с раком пищевода, однако для производства нескольких граммов этого препарата требуется несколько тонн животных.

Натруальные вещества и современная медицина

Щелкните на картинку,
чтобы увеличить.
Химическая структура
трабектедина.

Права на фотографию
принадлежат Edgar181 /
Wikimedia Commons

Люди использовали в медицинских целях натуральные продукты с древних времён, и сегодня около 4/5 людей продолжает это делать. Несмотря на то, что большинство этих продуктов использовались в форме медицинских растений и грибов, улучшенная форма этих препаратов на сегодняшний день доступна благодаря выделению из них активных компонентов. С времен выделения первого препарата из растений (1804, морфин из опийного мака, Papaver somniferum) использование беспримесных препаратов, а не самих растений и грибов, распространилось в западном мире.

Papaver somniferum.
Права на фотографию
принадлежат Nuuuuuuuuuuul
/ Flickr

Более того, развитие науки позволило значительно увеличить количество применяемых сегодня препаратов, полученных из натуральных источников. В 1990 году около 80% препаратов, одобренных для использования в США, являлись либо сами по себе натуральными препаратами, либо они были произведены на их подобии (подробнее см. Li & Vederas, 2009). Сегодня можно найти множество примеров тому: такие антибиотики как пенициллин или эритромицин, такие антираковые препараты как трабектедин и винбластин, такие имменосупрессанты как циклоспорин и рапамицин, применямые при трансплантации органов, такие анальгетики как морфин и кодеин, и такие препараты от малярии как хинин и артемизин.

Эти препараты стали доступны благодаря во-первых клиническим испытаниям, в которых была доказано их эффективность по сравнение с традиционно используемыми лекарствами (например, более подробно см. Watt & Hayes, 2013). Во-вторых, эти препараты получили распостранение благодаря открытию ранее неизвестных медицине натуральных веществ. Таким образом, натуральные препараты внесли большой вклад в успешное увеличение продолжительности жизни с 50 лет в начале 20-го столетия до почти 80 лет на сегодняшний день.

Подснежник кавказский
(Galanthus caucasicus) —
галантамин получают либо
синтетически либо из
цветков или луковиц этого
растения.

Права на фотографию
принадлежат Karduelis /
Wikimedia Commons

Химия занимает одно их первых мест среди всех наук, которые помогли в развитии современных технологий получения лекарственных припаратов,. Несмотря на ограниченную доступность в природе, химический синтез натуральных веществ позволил синтезировать многие вещества в количестве, необходимом для медицины. Один из примеров – продуцируемый редким растением из Кавказа галантамин, который был признан действующим средством замедляющим симптомы болезни Альцгеймера. Несмотря на его сложную структуру, на сегодняйшний день его синтезируют из различных более простых химических веществ. Такой способ производства является экономически более выгодным по сравнению с экстракцией этого вещества из луковицы Подснежника кавказского (Galanthus caucasicus).

Листва тиса
коротколистного
.
Права на фотографию
принадлежат Walter Siegmund
/ Wikimedia Commons

Кроме того, в наши дни довольно распостраненный способ получения новых лекарств это семи-синтетический, который сочетает в себе как экстракцию каких-либо компонентов так и их химический синтез. Один из приверов это Таксол, который применяют для лечения рака яичников, груди и легких, или в случае прогрессирующей саркомы Капоши. Выделение этого вещества из коры тиса коротколистного (Taxus brevifolia), откуда оно было полученно первоначально, в масштабах необходимых для медицины привело бы к полному исчезновению этого дерева. При семи-синтетическом производстве веществ все продукты разделяются на семейства в зависимости от их химической структуры,и члены одного семейства имеют похожие химические свойства.

Такой подход позволил опредлить, что действующее вещество выделенное из тиса коротколистного имеет много общего с более доступным веществом, найденным в тисе ягодном (Taxus baccata), 10-диаетилбаккатин III. Разработка трех простых химических реакций, позволяющих синтезировать таксол из 10-диаетилбаккатин III, обеспечила доступный и экологический способ производства этого лекарства (см. график)w1.

Тис ягодный (Taxus
baccata).

Права на фотографию
принадлежат Frank Vincentz /
Wikimedia Commons

Дальнейшее развитие этой технологии позволяет сегодня использовать натуральные вещества не как существующий ресурс или вещество для химического синтеза, а как молекулярные модели для создания новых лекарств. В этом случае множество синтетических веществ, или аналогов, имеют схожую с выделенным веществом структуру, однако его синтез происходит намного легче. Далее оценивается эффективность синтезируемых веществ, чтобы определить какое из них легче производить в промышленном масштабе, и какое обладает необходимыми лечебными свойствами (см. таблицу ниже). Таким образом в настящее время идет подбор химических веществ, сходных с бриостатинам, в надежде на получение активного вещества в будущем.

 

Семи-синтетический синтез таксола

Выделить токсол (паклитаксель, График 1) из коры тиса коротколистного можно лишь в маленьком количестве: необходимо вырубить 2000-2500 деревьев, чтобы выделить 1 кг таксола. Для веделения таксола семи-синтетическим путем из 10-диаетилбаккатин III (График 1), сходного вещества из тиса ягодного, необходимо провести три простых химических реакции (График 3). Для производства 1 кг 10-диаетилбаккатин III необходимо 3000 кг листьев европейского тисового дерева. Однако для сбора листьев нет необходимости срубать все деревоw1.

График 1: щелкните на
картинку, чтобы увеличить.
Химическая структура
таксола.

Права на фотографию
принадлежат David Sucunza
График 3: щелкните на
картинку, чтобы увеличить.
Синтез таксола из
10-диаетилбаккатин III с
помощью трех простых
химических реакций.

Права на фотографию
принадлежат David Sucunza
График 2: щелкните на
картинку, чтобы увеличить.
Химичесуая структура
10-диаетилбаккатин III.
Заметьте сходство с
химической структурой
таксола.

Права на фотографию
принадлежат David Sucunza


 

Споры пенициллина
(окрашенные, под
микроскопом).

Права на фотографию
принадлежат Peter Halasz /
Wikimedia Commons

Биореакторы и не только

Несмотря на то, что химический синтез веществ на сегодняшний день довольно прибыльный, другой, наиболее современный способ получения веществ путем культивирования клеток из натуральных источников становиться более популярным. Наиболее распостраненный вид этого синтеза это продуцирующие полезные вещества клетки, растущие в биореакторах, и генномодифицированные организмы, предназначенные специально для этих целей (см. график ниже).

Наука производства лекарственных препаратов из натуральных ресурсов продолжает развиваться. На сегодняшний день существует еще тысячи неизученных растений, морских и микроорганизмов, которые пригодны для этой цели. Параллельно с этим активно ведутся исследования, направленные на поиски новых методов получения полезных в медицине вещест.

Биореакторы против борьбы с малярией

График 4: щелкните на
картинку, чтобы увеличить.
Экстракция и
семи-синтетический синтез
артемизина из
генномодифицированных
дрожжей.

Права на фотографию
принадлежат David Sucunza

Малярия является всемирной проблемой, унося ежегодно более половины миллиона человеческих жизней. Сообщается, что наиболее эффективным средством борьбы с малярией является артемизин в комбинации с лечением другими медикаментыми. Полынь однолетняя (Artemisia annua) – основной источник артемизина. Однако его содержание в этом растении неимоверно маленькое (0.0001%-0.8%). В связи с тем, что поставки полыни однолетней с ферм ограниченны, одна лечебная доза в Америке стоит 1-2 доллара. Лечение по такой цене является в большинстве случаев недоступным для людей из стран с наиболее частыми случаями малярии.

График 5: щелкните на
картинку, чтобы увеличить.
Структура артемизина и его
синтетического аналога
OZ439.

Права на фотографию
принадлежат David Sukunza

В 2008 году фармацевтическая компания Санофи запантетовала геннномодифицированные дрожжи (Saccharomyces cerevisiae), пригодные для массового производстсва в биореакторах прекурсора артемизина, артемизиновой кислотыw3,w4. К 2012 компания, используя этот метод, смогла произвести почти 39 тонн артемизиновой кислоты. Такое производство лекарственных перпаратов в промышленных масштабах является первым в истории синтетической биологии. Произведенное количество может предоставить как минимум 40 миллионов курсов лечения.

Долгое использование препаратов против малярии на основе артемизина привело к возникновение устойчивости в Юго-Восточной Азииw5. Т.к. лечебное действие артемизина обусловлено наличием пероксидного моста в его структуре (График 5), то поиски новых соединений с таким же элементом в химической структуре могут увеличить эффективность проводимого лечения. Один из таких примеров это синтетическое вещество OZ439 (График 5).

Download

Download this article as a PDF

References

Web References

Resources

  • The Plant Cultures website provides easy-to-read information about the roles that plants play in people’s lives all over the world.
  • The Xplore Health website offers educational resources to teach about drug development.
    • Based on one of the Xplore Health activities, one Science in School article explores the genetics of obesity: McLusky S, Malagrida R, Valverde L (2013) The genetics of obesity: a lab activity. Science in School 26: 25-30.

  • Nicolaou KC, Montagnon T (2008) Molecules that Changed the World. Wiley-VCH: Weinheim, Germany
  • Raviña Rubira E (2011) The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs. Wiley-VCH: Weinheim, Germany
  • Le Couteur P, Burreson J (2003) Napoleon’s Buttons: How 17 Molecules Changed History. Jeremy P. Tarcher/ Putnam: New York, NY, USA
  • Stuart DC (2004) Dangerous Garden: The Quest for Plants to Change Our Lives. Harvard University Press:Cambridge, MA, USA

Author(s)

В 2003 David Sucunza получил степень доктора философии в неорганической химии в университете Ла-Риоха, Испания. Его интересовала область синтеза натуральных веществ во время работы в Кельне, Германия, и Маечнстере, Англия. Кроме того, у него большой опыт в презентации научных проектов, и он сотрудничал со многими медиа. С 2010 года David работает ассистентом профессора в университете Алкала в Мадриде, Испания.


Review

Эту статью можно использовать как материал для уроков химии и биологии, в частности при изучении органической химии, экологии и охраны природы. Например, этот материал может быть использован при обсуждения о полезности натуральных веществ, а также их эффективности по сравнению с химически синтезированными веществами. Кроме того, этот материал может служить опорной точкой при обсуждении темы ‚как химичское производство несмотря на обсуждаемое всеми негативное влияние на окружающую среду, может помочь ее сохранить‘.

Вопросы для обсуждния:
— Как натуральные препараты помогали сохранять здоровье человека в прошлом?
— Как натуральные вещества помогают сохранять здоровье человека сегодня?
— Каким образом химия может помочь в сохранении вымирающих видов?
— Почему невозможно получать все необходимые нам натуральные вещества из природы?


Mireia Güell Serra, Испания




License

CC-BY-NC-ND