Inspirována přírodou: moderní léčiva Understand article

Přeložila Zdena Tejkalová. Velké množství sloučenin, vyskytujících se v přírodě, je využíváno v medicíně – ovšem získávat je z přírodních zdrojů může být nesmírně drahé. Nové vědecké metody syntézy a výroby řeší tento problém.

Sir Howard Walter Florey (24.
září 1898 – 21. února 1968)
byl australský farmakolog a
patolog, společně se Sirem
Ernstem Borisem Chainem a
Sirem Alexanderem
Flemingem získal Nobelovu
cenu za fyziologii a medicínu
v roce 1945, za výrobu
penicilinu.

Obrázek se svolením Nobel
Foundation / Wikimedia
Commons

První pacient, který kdy podstoupil léčbu penicilinem, zemřel o měsíc později. Pár gramů tohoto antibiotika, které byly dostupné počátkem roku 1941, nestačily k záchraně života Alberta Alexandra, anglického policisty, smolaře, který dostal infekci ze škrábnutí na tváři. Ačkoli penicilin byl znovu izolován z Alexandrovy moči, nebylo získáno dostatečné množství. Po několika nadějných dnech Dr. Howard Florey a jeho tým byli nuceni připustit nezvratný fakt: léky nejsou opravdu účinné, pokud jich nemáme dostatečné zásoby.

Růst penicilinu na škrobovém
agaru.

Obrázek se svolením
Ninjatacoshell / Wikimedia
Commons

Naštěstí v průběhu 2. světové války probíhal intenzivní vědecký výzkum, který vyřešil tento problém, a v roce 1943 byla vyvinuta efektní metoda pro kultivaci velkého množství penicilinové plísně a extrakce cenného penicilinu. 

Vývoj léčiv nicméně vždy neprobíhá takto. Existuje mnoho vhodných přírodních látek, jež i v současné době mohou být získány pouze v malých množstvích. Rostliny, plísně a přisedlé mořské organismy jsou obzvláště slibným zdrojem – nemohou před svými predátory prchat, vyvinula se tedy u nich chemická obrana, kterou můžeme s výhodou využít i my. Jedním z příkladů je bryostatin, jež je produkován keřnatenkou stromečkovitou (Bugula neritina), což je druh drobných mořských bezobratlých, nazývaných mechovky.  Bryostatin je potenciálně účinnou látkou při léčbě rakoviny jícnu – pokud by k produkci několika gramů čisté látky nebylo zapotřebí několika tun tohoto živočicha.

Přírodní sloučeniny a moderní medicína

Klikněte na obrázek pro jeho
zvětšení. Chemická struktura
trabektedinu.

Obrázek se svolením Edgar181
/ Wikimedia Commons

Lidé využívali přírodních látek k léčebným účelům již od antiky, a čtyři pětiny současné světové populace tak činí dodnes. Ačkoli jsou tyto látky tradičně využívány ve formě léčivé rostliny či plísně, účinnější formy látek se staly dostupnými díky isolaci aktivních složek z rostlin či plísní. Od doby, kdy byl roku 1804 isolován první přírodní produkt (morfin z makového opia, Papaver somniferum, mák setý), se používání čistých sloučenin místo prostých rostlin či plísní rozšířilo celým západním světem.

Mák setý.
Obrázek se svolením
Nuuuuuuuuuuul / Flickr

Aplikace vědeckých poznatků a metoda významně navýšila množství přírodních léčiv, která máme k dispozici. Zhruba 80 % schválených léčiv v USA v roce 1990 pocházelo buď z přírodních produktů, nebo jimi byly inspirovány (viz Li & Vederas, 2009). Existují stovky příkladů: antibiotika jako je penicilin či erytromycin, protinádorová léčiva jako např. trabektedin a vinblastin, imunosupresiva např. cyklosporin a rapamycin, jež usnadňují transplantaci orgánů, analgetika jako třeba morfin a kodein a také antimalarika, např. chinin a artemisinin.

Tato nová léčiva byla získána dvěma základními cestami: klinické testy prokázaly účinnost některých tradičních prostředků (viz např. Watt & Hayes, 2013); nebo objev nových, medicínsky využitelných přírodních sloučenin. Oba zmíněné postupy přispěly k úspěchu moderní medicíny při prodlužování délky života z přibližně 50 let na začátku 20. století, až k téměř 80 letům v současnosti.

Sněženka kavkazská
(Galanthus caucasicus) 

Galantamin se vyrábí
synteticky nebo se získává z
jejích cibulí či květů
.
Obrázek se svolením Karduelis
/ Wikimedia Commons

Ze všech věd se o to nejvíce zasadila chemie. Chemická syntéza zajistila dostatečné množství původně pouze přírodních látek v množství dostatečném pro léčbu. To je případ galantaminu, sloučeniny produkované vzácnou kavkazskou květinou, jež je, jako jedna z mála látek, schopna zpomalit příznaky Alzheimerovy choroby. Navzdory jeho velmi složité struktuře lze tento přírodní produkt získat komerční syntézou z běžně dostupných jednoduchých chemikálií – postupem výrazně levnějším než je prostá extrakce účinné látky z rostliny Galanthus caucasicus (Sněženka kavkazská).

Listy tisu západoamerického.
Obrázek se svolením Walter
Siegmund / Wikimedia
Commons

Kromě toho semi-syntetické procesy – během kterých se kombinují přírodní extrakty a chemická syntéza – jsou běžně využívané ve vývoji nových léčiv. Jedním z příkladů je taxol, využívaný k léčbě rakoviny vaječníků, prsu a rakoviny plic nebo s pokročilými formami Kaposiho sarkomu. Původně byl izolován z kůry tisu západoamerického (Taxus brevifolia), ale klinické využívání látky pouze z přírodního zdroje by vedlo k vyhynutí tohoto stromu. Jako součást semi-syntetického vývoje nových léčiv, přírodní produkty jsou rozděleny do skupin na základě své chemické struktury. V rámci skupin jsou látky s velmi podobnými vlastnostmi.

Tento postup odhalil podobnost látky z tisu západoamerického s další látkou, pocházející z mnohem dostupnějšího zdroje: s 10-deacetylbaccatinem III, nacházejícím se v listech tisu červeného (Taxus baccata). Byla vyvinuta tříkroková syntéza taxolu z 10-deacetylbaccatinu III. Tento postup zajišťuje cenově dostupný a trvale udržitelný zdroj léku (viz rámeček níže)w1.

Tis červený
Obrázek se svolením Frank
Vincentz / Wikimedia
Commons

S ohledem na tyto možnosti využíváme přírodních produktů jako molekulárních modelů pro potenciální nová léčiva, raději než momentální zdroje či cílovou látku.  Touto cestou získáme širokou škálu syntetických látek, strukturně podobných originální sloučenině, ale snadněji připravitelných.   Později se testuje účinnost každé z nich, s cílem objevit sloučeniny se snadnou syntézou v průmyslovém měřítku a zároveň zachovanými léčivými účinky původní přírodní látky (viz rámeček níže). Toto se děje v případě bryostatinu, u něhož existuje velká pravděpodobnost, že jeden z jeho analogů se v blízké budoucnosti stane biologicky aktivní částí léčiva. 

 

Semi-syntetická syntéza taxolu

Extrakce taxolu (paclitaxel, Obr. 1) z kůry tisu západoamerického poskytuje malé množství této sloučeniny: k extrakci 1 kg taxolu je zapotřebí porazit 2000-2500 stromů. Semi-syntetická syntéza taxolu z 10-deacetylbaccatinu III (Obr. 2), příbuzné látky z listů tisu červeného, zahrnuje tři snadné chemické reakce (Obr. 3). Ačkoli k zisku 1 kg 10-deacetylbaccatinu III je zapotřebí 3000 kg listů tisu červeného, očesáním listů stromy nehynouw1.

Obrázek 1: Klikněte na
obrázek pro jeho zvětšení.
Chemická struktura taxolu.

Obrázek se svolením David
Sucunza
Obrázek 3: Klikněte na
obrázek pro jeho zvětšení.
Tříkroková syntéza taxolu z
10-deacetylbaccatinu III.

Obrázek se svolením David
Sucunza
Obrázek 2: Klikněte na
obrázek pro jeho zvětšení.
Chemická struktura 10
deacetylbaccatinu III.
Všimněte si podobnosti se
strukturou taxolu.

Obrázek se svolením David
Sucunza

Penicillium sp. (obarvené,
pod mikroskopem)
.
Obrázek se svolením Peter
Halasz / Wikimedia Commons

Bioreaktory a dále

Ačkoli chemické metody syntézy jsou často komerčně konkurenceschopné, další ještě novější postup získává na síle: umělá kultivace buněk z přírodního zdroje. Pěstování buněk v bioreaktorech k produkci účinných látek je dnes rozšířenou praxí a navrhování geneticky modifikovaných organismů speciálně k těmto účelům se rychle stává stále běžnější realitou (viz rámeček níže).

Věda okolo přírodních léčiv se neustále vyvíjí. V pátrání po potenciálních léčivech jsou stále neprozkoumány tisíce rostlin, mořských živočichů a mikroorganizmů. Toto hledání pokračuje ruku v ruce s pátráním po nových cestách syntézy užitečných látek ve větším měřítku. Po dvou stoletích intenzivního vědeckého rozvoje, nejsme přírodou limitováni, ale stále je hlavním zdrojem inspirace.

Syntéza v bioreaktorech k boji proti malárii

Obrázek 4: Klikněte na
obrázek pro jeho zvětšení.
Extrakce a semi-syntéza
artemisininu z geneticky
modifikovaných kvasinek
.
Obrázek se svolením David
Sucunza

Malárie zůstává hlavním globálním zdravotním problémem s ročním počtem obětí více než půl milionu. V současné době je nejúčinnějším lékem přírodní produkt artemisinin v kombinaci s dalším léčivem (v angl.: artemisinin combination treatments; ACTs). Artemisinin se ve velmi malém množství (0,001-0,8 %) nachází v rostlinách pelyňku ročního (Artemisia annua). Dodávky z pelyňkových farem jsou velmi nízké, což zapříčiňuje cenu 1-2 USD za ACT léčiva v jednom léčebném cyklu: příliš drahé pro mnoho pacientů ze zemí ohrožených malárií.

Obrázek 5: Klikněte na
obrázek pro jeho zvětšení.
Struktura artemisininu a jeho
syntetického analogu OZ439.

Obrázek se svolením David
Sucunza

V roce 2008 farmaceutická společnost Sanofi licencovala geneticky modifikované kvasinky (Saccharomyces cerevisiae) k produkci kyseliny artemisininové, prekurzoru artemisininu, v bioreaktorechw3,w4. Do roku 2012, s využitím této metody (obr. 4), tato společnost vyprodukovala téměř 39 tun kyseliny artemisininové, šlo o první průmyslové využití syntetické biologie k produkci léčiv. Tato zásoba může být využita minimálně k 40 milionům ošetření. Ačkoli tyto procedury nejsou v současné chvíli levnější než standardní ACT, vědci doufají, že tento proces kvašení zefektivní a rovněž zlevní – a to v blízké budoucnosti.

Nicméně rezistence vůči ACT se již vyskytla v jihovýchodní Asiiw5. Protože antimalarická aktivita artemisininu je způsobena endoperoxidovým můstkem (Obrázek 5), několik syntetických anolog, založených na farmakoforu (1,2,4-trioxolan), mj. OZ439, je v současnosti studováno pro klinický vývoj.

Download

Download this article as a PDF

References

Web References

Resources

  • Webová stránka Plant Cultures obsahuje čtivé informace o rolích rostlin v lidských životech po celém světě.
  • Webová stránka Xplore Health nabízí vzdělávací zdroje pro výuku o vývoji léčiv.
    • Založeno na aktivitách Xplore Health, jeden z článků Science in School se zabývá genetikou obesity: McLusky S, Malagrida R, Valverde L (2013) Dědičnost obezity: laboratorní cvičení. Science in School 26.

  • Nicolaou KC, Montagnon T (2008) Molecules that Changed the World. Wiley-VCH: Weinheim, Germany
  • Raviña Rubira E (2011) The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs. Wiley-VCH: Weinheim, Germany
  • Le Couteur P, Burreson J (2003) Napoleon’s Buttons: How 17 Molecules Changed History. Jeremy P. Tarcher/ Putnam: New York, NY, USA
  • Stuart DC (2004) Dangerous Garden: The Quest for Plants to Change Our Lives. Harvard University Press:Cambridge, MA, USA

Author(s)

David Sucunza získal titul Ph.D. z organické chemie na španělské University of La Rioja v roce 2003. Během svého postdoktorálního pobytu na univerzitách v Kolíně nad Rýnem a Manchesteru se zabýval syntézou přírodních látek.  Má rovněž zkušenosti v oboru vědecké komunikace a spolupracoval s různými médii. Od roku 2015 pracuje jako odborný asistent na University of Alcala v Madridu.


Review

Článek může být využit v hodinách chemie či biologie, především při výuce organické chemie, ekologie či ochrany přírody. Například může být pokladem pro diskuzi o tom, proč přírodní látky byly a stále jsou tak důležité pro lidské zdraví, zda jsou léky připravené v laboratořích vždy lepší než léčiva využívaná našimi předky. Lze ho rovněž využít k zahájení diskuze o tom, jak chemie, ačkoli je často vnímána jako ohrožení životního prostředí, může v podstatě pomáhat při jeho údržbě.

Vhodné otázky k porozumění testu zahrnují:
– Jak přírodní produkty pomáhaly udržet lidem zdraví v minulosti?
– Jak přírodní produkty pomáhají udržet lidské zdraví v současnosti?
– Jak může chemie pomáhat při ochraně ohrožených druhů?
– Proč není možné získat veškeré přírodní látky, které potřebujeme z jejich přirozených zdrojů?


Mireia Güell Serra, Španělsko




License

CC-BY-NC-ND