La gran migración Understand article

Traducido por Javier Madramany Villarrubia y Gabriel Pinto, Universidad Politécnica de Madrid, ES. ¿En qué se parecen las células a los ñúes? Laura Spinney investiga la migración de las células y la formación de órganos, usando para ello el minúsculo y transparente pez cebra.

Cada año, en mayo, enormes manadas de ñúes se trasladan desde las secas llanuras del África Oriental hacia los bosques en busca de comida. Regresan en noviembre, cuando las breves lluvias riegan de nuevo la llanura, completando así su migración anual. Cada ñu se comporta según su instinto de supervivencia, por el cual tienden a buscar la compañía de otro ejemplar. Una vez formada la manada, ésta se comporta como una nueva unidad, con sus propias reglas. Las células tienen un instinto grupal parecido. Están genéticamente programadas para trabajar con otras células, pero no hay un conjunto estricto de instrucciones que determine el comportamiento exacto de cada célula en el grupo. “Ahora nos damos cuenta de que muchos de los sucesos ocurridos tras la fecundación son, de algún modo, independientes y flexibles, y están basados en principios de auto-organización”, dice Darren Gilmour desde el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) de Heidelberg, Alemania.

Como biólogo especializado en el desarrollo, Darren trata de entender esos principios, porque la migración masiva de células da lugar a la formación de sistemas intrincados y complejos como los vasos sanguíneos y el sistema respiratorio. Dado que las células dentro de estos grupos migratorios parecen ser muy semejantes en cuanto a los genes que presentan, suprimiendo (inhabilitando) o rebajando (reduciendo la actividad de) ciertos genes individuales se tiende a bloquear la migración del grupo completo. Debe hacer una aproximación más sutil, encontrando maneras de interrumpir las interconexiones celulares, así como observando cómo afecta esto a su capacidad de migrar y construir órganos. “Es sociología, esencialmente” dice. “Queremos saber quién ordena a quién lo  que debe hacer, y cómo.”

La imagen de microscopio de un embrión transparente de pez cebra muestra el primordium de la raya lateral bajo la piel del animal. Empieza detrás del oído, moviéndose hacia la cola, y deja una estela de dos células de grosor, salpicada de pequeños racimos de células que finalmente se convertirán en órganos de células pilosas como se muestra en la casilla de la derecha
Imagen cortesía de Darren Gilmour, EMBL

El grupo de Darren analiza estos principios en el primordium de la raya lateral del pez cebra, una estructura efímera que sólo puede ser vista en su desarrollo temprano, y cuya función es proveer al pez en estado embrionario de órganos de células pilosas − órganos sensoriales − que le permiten detectar la presencia de otros peces basándose en diminutos cambios en la presión del agua. “El primordium es un racimo de más de 100 células que se desliza por debajo de la piel del animal, como una babosa,” explica Darren. “Comienza detrás del oído, moviéndose hacia la cola, y a medida que avanza deja una estela de unas dos células de ancho, salpicada por pequeños racimos que al final se convertirán en órganos de células pilosas.”

A medida que el modelo de sistemas avanza, el pez cebra se muestra como una respuesta a las oraciones de los biólogos, ya que es transparente y por ello receptivo a la ilustración en directo de células que hayan sido marcadas con proteínas fluorescentes. El sistema de la raya lateral es relativamente sencillo de construir genéticamente, e incluso es un regalo para aquellos interesados en migración celular, porque hace uso de un camino de comunicación muy importante en salud humana, y por eso está bien estudiado. Una señal química denominada SDF1, el equivalente en el pez cebra de una señal encontrada también en humanos, produce una gama de cambios en las células del primordium. Lo hace uniéndose a un receptor, llamado Cxcr4b, que las células llevan en su exterior. Cxcr4b es una proteína que se posa al otro lado de la membrana celular y, en humanos, es necesario para el contagio del VIH. Así como desempeña un papel en el desarrollo normal, también está implicada en la metástasis, o propagación de células tumorales.

En un mutante del pez cebra con una señal de Cxcr4b reducida, el equipo de Darren halló que el primordium pierde toda direccionalidad – no hay movimiento hacia delante ni  rastro de babosa detrás. Además, la estructura estática parece dejar de producir racimos de células, como si tuviera que moverse y expulsar aquellos racimos para generar más. Sin embargo, una de las características más interesantes del mutante es que aunque la migración del primordium está impedida, una observación más exhaustiva revela que sus células continúan moviéndose, cayendo unas sobre otras de una manera aparentemente aleatoria. “Parece como si las células estuviesen confusas,” comenta Darren.”Como monos en un saco.” Y eso, añade, es la clave de cómo funciona el sistema.

Para descubrir si podían salvar el mutante y restablecer el movimiento hacia delante del primordium, los investigadores crearon un mosaico genético trasplantando algunas células ‘videntes’ normales, que manifestaban el receptor de Cxcr4b y podían por ello contestar al SDF1a, en el tejido mutante distinto y ‘ciego’. Las células normales y las mutantes estaban marcadas con proteínas fluorescentes rojas y verdes respectivamente, de manera que Darren y su equipo pudieran seguir los movimientos de las células. Muy rápidamente, a través del movimiento de caída de las células del primordium, las células videntes encontraron el camino hacia el frente, y el primordium se movió de nuevo hacia delante.

 

Un mosaico genético se realiza tomando células de un embrión salvaje que expresen el receptor Cxcr4b (rojo) y trasplantándolas en un mutante que carezca de Cxcr4b funcional (verde)
Imagen cortesía de Petra Riedinger, EMBL
En un mosaico genético, las células
de un espécimen salvaje (rojo)
encuentran el camino hacia el
extremo del primordium y se
impulsan en la dirección de la
migración, empujando las células
mutantes (verde) con ellas

Imagen cortesía de Darren
Gilmour, EMBL

Lo que resultaba extraño en estos experimentos, dice Darren, era que no todas las células sensitivas y emisoras de Cxcr4b encontraban el camino hacia delante. En cuanto algunas llegaban allí, el movimiento aleatorio de caída se detenía, el primordium se movía hacia delante, y aquellas células sensitivas que no habían alcanzado el frente permanecían donde estaban –“como congeladas en el hielo”. “Pensamos que el sistema encuentra fortaleza en la inestabilidad,” argumenta. “Oscila y realiza movimientos aleatorios, y con esto se asegura de que las células que pueden guiar a otras tomen una posición desde la que dirigir. Cada vez que empujan, las demás se congelan.”

No obstante, si no todas las células sensitivas se convertían en guías, ¿qué caracteriza a una líder? Sea lo que sea, no parece haber diferencias en la actividad de los genes. “No es que los genes digan tú eres la líder, la guía,” comenta Darren. “Más bien, los genes equipan a todas las células con el receptor, y después de eso es cuestión de ‘luchad entre vosotras mismas’.” Él y su colaboradora Petra Haas opinan que el liderazgo se determina probablemente con la naturaleza inestable del grupo migratorio. El movimiento aleatorio de caída de las células confiere a éstas prejuicios momentáneos sobre las demás, según la proximidad a la fuente de la señal. Es entonces cuando la captan y, si son capaces de mantener activo su receptor, se mueven hacia el frente. Sin embargo, esto no es el final de la historia, de ningún modo.

Una teoría sobre la migración celular es que las células que ejercen de guías cargan de alguna manera con las que las siguen, que se dejan arrastrar de forma pasiva. Pero Darren es escéptico de lo que llama el modelo autoestopista. Prefiere pensar que las guías muestran a las otras la dirección correcta, y el primordium está organizado en su interior de tal forma que las demás la siguen activamente. Y cree que un principio similar se aplica en el desarrollo de todos los órganos. “Si se mira el entramado de los vasos sanguíneos, predigo que habrá un pequeño número de células en la punta que capten las señales del entorno y, a través de interacciones célula-célula, influyan de cierta manera en el comportamiento del resto”, dice. “Las demás no tienen que ver a su alrededor”. Aporta la analogía de un halcón que tiende una emboscada a una bandada de estorninos. No todos los estorninos tienen que ver al halcón para reaccionar apropiadamente y huir -sólo tienen que captar las señales de pánico de sus vecinos.

Hasta aquí bien, pero la historia todavía se complica, ya que resulta que no todos los seguidores se comportan igual. En sus experimentos de ilustración en directo, Darren y su equipo ha observado que mientras la parte frontal del primordium avanza hacia delante, las células en la parte posterior se ralentizan, causando el estrechamiento del tejido. El alumno de doctorado Guillaume Valentin acaba de identificar un nuevo receptor, transmitido por las células posteriores, que también responde al SDF1a, pero provoca un tipo comportamiento distinto que el obtenido de la vía SDF1a/Cxcr4b –concediendo a las células traseras un cierto grado de independencia respecto de las células dirigentes que emiten Cxcr4b.

Cuando el primordium avanza adelante, depositando grupos de células detrás, el movimiento principal de las células a través de la estructura es hacia atrás. A medida que las células se van quedando atrás, Darren sospecha que deben activar este segundo receptor. Quizás, conjetura, la combinación de ambas poblaciones de células emitiendo diferentes receptores dé lugar a un movimiento de oruga, en el que las partes frontal y posterior se muevan hacia delante alternativamente. Algunas pruebas que lo demuestran provienen de experimentos realizados con embriones de pez cebra en los que la actividad del segundo receptor se reduce y carecen del movimiento coordinado en su segunda mitad. “El borde dirigente empuja y empuja, pero la parte trasera no lo acompaña, por lo que al final desiste y se desploma”, expone.

Si está en lo cierto, los nuevos descubrimientos suscitan preguntas sobre cómo se transmite la información dinámica a través de enormes grupos de células. Se hace necesario entender no sólo las señales, sino también la propagación de fuerzas a través de poblaciones celulares, en términos de interacciones intercelulares. Aquí es donde Darren espera centrar su investigación. Aunque por ahora está emocionado con el hallazgo de un segundo receptor de SDF1a en el primordium del pez cebra. “La idea de que las células del interior pueden incluso sentir es completamente nueva,” dice. Si el mismo principio se aplica a los ñúes, es otro tema.

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Resources

  • Haas P, Gilmour D (2006) Chemokine signaling mediates self-organizing tissue migration in the zebrafish lateral line. Developmental Cell 10: 673-680. doi: 10.1016/j.devcel.2006.02.019

Institution

EMBL

Review

Me encantó que me pidieran revisar este documento, ya que de otra forma probablemente no lo hubiera leído con tanto cuidado. Está tan bien escrito, con tantas analogías pintorescas, como la relación de la migración de las manadas de animales en África con la migración de células en el desarrollo de organismos. No sólo la biología es fascinante, incluyendo las proteínas de transmisión, la infección del VIH, el pez cebra, las células cancerosas y las células mutantes ‘ciegas’, sino también lo es la descripción de la metodología del equipo de investigación, que se entiende como una historia de detectives: mención de teorías, rechazo de modelos, progreso hacia nuevas ideas y análisis de éstas.

Hay mucho interés en este artículo por parte de la mayor parte de profesores de biología. Puede llegar a ser un muy buen ejercicio de comprensión o servir como material complementario para estudiantes de biología a partir de 16 años. De forma alternativa, puede usarse en una discusión de embriología, desarrollo de vertebrados, ingeniería genética, comunicación entre células en contraposición a la comunicación entre organismos, proteínas de transmisión, cáncer, mutaciones, los pasos en las investigaciones científicas o la elaboración de teorías.


Sue Howarth, Reino Unido




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CC-BY-NC-ND