Traducido por MariaRosa Quintero Bernabeu

Imagen cortesía de spooh / iStockphoto

Desde la epidemia de la enfermedad de las vacas locas en los años 80 y 90, y la aparición de su equivalente humano, la variante de Creutzfeld-Jaco, se han llevado a cabo numerosas investigaciones sobre los priones, el agente causante de estas enfermedades. Mico Tatalovic presenta una revisión de lo que se sabe actualmente sobre estas proteínas. Podría ser que una epidemia se encuentre actualmente acechando, esperando para tener lugar, con millones de personas infectadas.

No podemos prevenirla o curarla, ni siquiera diagnosticarla hasta que los fatales síntomas finales aparecen. La enfermedad es la variante de la enfermedad de Creutzfeld-Jacob (vECJ), una de las enfermedades llamadas encefalopatías espongiformes transmisibles (EETs), las cuales son causadas por formas anormales de proteínas priónicas. Algunos ejemplos de EETs son la vECJ, la tembladera ovina en ovejas, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB o síndrome de las vacas locas) en ganado vacuno y el kuru^w1 en humanos. Estas enfermedades generan grandes agujeros llenos de líquido en el tejido cerebral ya que la acumulación de priones aberrantes provoca la muerte de las neuronas, las células nerviosas. Estos agujeros son la característica que da nombre a estas enfermedades: encefalopatías (enfermedades del cerebro) espongiformes (con apariencia de esponja).

Las EETs afectan al sistema nervioso central, y los síntomas incluyen problemas de coordinación y equilibrio, temblores y espasmos incontrolables. En humanos, las EETs causan además cambios de personalidad y depresión, y los enfermos padecen confusión, problemas de memoria e insomnio. A medida que la enfermedad progresa, la mayoría de funciones mentales se pierden, incluyendo el habla. Todas las EETs son fatales, y hasta ahora no se conoce ninguna cura.

Los priones son proteínas específicas que se encuentran principalmente en el sistema nervioso, donde, en su forma normal, pueden tener funciones importantes. Por ejemplo, estudios realizados en proteínas de babosas marinas (Aplysia) sugieren que los priones juegan un papel crucial en la formación de la memoria (Si et al., 2010). Los priones son formas anormales o aberrantes de proteínas priónicas que fuerzan a las proteínas normales de su mismo tipo a adoptar la estructura aberrante, permitiendo así su replicación dentro de la célula huésped. Este proceso provoca un efecto dominó, en el cual un pequeño numero de priones aberrantes puede afectar a muchos priones normales desencadenando finalmente la enfermedad.

Imagen potenciada en color de proteínas prionicas (naranja) de animales infectados con la tembladera ovina Imagen cortesía de R. Dourmashkin / Wellcome Images

Los priones son el único caso conocido de proteínas patogénicas (que causan enfermedades) autoreplicativas, y pueden provocar enfermedades graves aunque parezcan ser únicamente moléculas proteicas. Al contrario que las bacterias, los virus y otros patógenos conocidos, los priones no contienen información codificada en ácidos nucleicos (ADN o ARN) sobre como invadir y replicarse en el huésped. Existe todavía un velo de misterio al rededor de los priones y como consiguen exactamente replicarse, cruzar la barrera hematoencefálica y la barrera entre especies, es decir, infectar huéspedes de diferentes especies.

En los años 60 los investigadores detectaron por primera vez que los agentes causantes de las EETs no contenían ácidos nucleicos. Tikvah Alper sugirió que estos agentes eran proteínas. Esta idea parecía herética, ya que todos los agentes causantes de enfermedades conocidos hasta el momento contenían ácidos nucleicos y su virulencia y patogénesis eran genéticamente determinadas.

Retrato del bacteriólogo Robert Koch (1843-1910) Imagen cortesía de Wellcome Library, London

Sin embargo, tres décadas de investigaciones, realizadas principalmente por Stanley Prusiner, galardonado con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1997 por su trabajo sobre priones y EETs, resultaron en la aceptación de la hipótesis de sólo proteínaw2. De todas formas existen todavía algunas personas que creen que las enfermedades priónicas son causadas por virus no convencionales y que las proteínas priónicas son sólo parte de ese misterioso virus. Los postulados de Koch describen que es necesario para probar que un agente concreto causa una enfermedad particular. Uno de los pasos necesarios es usar dicho agente para inducir la enfermedad en un organismo sano. Por lo tanto, para probar que una EET es causada por una proteína priónica en si misma, la proteína priónica aberrante aislada y purificada tiene que ser usada para transmitir la enfermedad. Esta prueba fue llevada a cabo en febrero de 2010, añadiendo mas evidencias a la hipótesis de sólo proteína (Wang et al., 2010).

Porque algunos científicos temen una epidemia de vECJ?

El tipo de prion que más preocupa es el que causa la vECJ, un tipo de la enfermedad de las vacas locas que ha cruzado la barrera entre especies para infectar a humanos (ver tabla). El primer caso de vECJ se produjo en el Reino Unido en 1996 y desde entonces ha causado la muerte de 168 personas en ese país, con un pico en el año 2000 cuando 28 personas murieron debido a esta enfermedad^w3. Se han producido también algunos casos en otros países incluyendo Francia, Italia, Irlanda, Canadá y EEUU. No se conocen los números exactos de personas infectadas o fallecidas por esta enfermedad en el mundo y aunque todavía existe cierto desconocimiento sobre como se produce la infección, la principal vía e infección parece ser la ingestión de carne de vacuno de animales infectados.

Número de casos de vECJ (número de infectados supervivientes)
Imagen cortesía de Nicola Graf
Fuente: The National Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance Unit

La mayoría de las enfermedades priónicas, incluyendo la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob típica, son de origen genético o se dan por motivos desconocidos, y afectan a persones ancianas. La variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob difiere de la enfermedad típica en el hecho de que afecta a personas jóvenes y que los priones aberrantes se encuentran no tan sólo en el cerebro sino también en la sangre, en las amígdalas y en apéndices. Esto abre la vía a nuevas formas de transmisión para toda la población y no sólo para los ancianos.

Por ejemplo, los priones podrían propagarse por transfusiones de sangre. En el Reino unido, la sangre donada es empobrecida en leucocitos (es decir, los leucocitos de la sangre, los cuales pueden albergar priones infecciosos, son eliminados). Muchos países (como por ejemplo Alemania) prohíben la donación de sangre a las personas que han vivido en el Reino Unido. La enfermedad puede también ser transmitida por instrumentos quirúrgicos. Los priones infecciosos son resistentes a altas temperaturas, a la irradiación y a los tratamientos químicos típicos que destruyen otros tipos de patógenos conocidos. Las estimaciones sobre la seriedad del riesgo son diversas. Además, las proteínas priónicas han sido detectadas también en el epidídimo y el plasma seminal de carneros (Gatti et al., 2002). Estos descubrimientos provocaron preocupación sobre una posible infección a través de donaciones de esperma, y en EEUU conllevaron la prohibición a europeos y hombres que hubieran vivido en Europa de donar esperma. De todas formas, un estudio de expertos mundiales estimó que la probabilidad de una transmisión de priones vía esperma era menor que 1:10 000 000 (Mortimer & Barratt, 2006). Pero el contacto con tejidos, ya sea vía esperma o sangre o a través de instrumentos quirúrgicos, no es la única fuente potencial de transmisión. La mayoría de nosotros consumimos leche y productos lácticos a diario.

Sangre Imagen cortesía de choja / iStockphoto Utensilios quirúrgicos Imagen cortesía de ImageMediaGroup / iStockphoto Semen Imagen cortesía de UCL / Wellcome Images

Fuente potencial de infección por priones: la leche Imagen cortesía de DaveAlan / iStockphoto

En 2006, un equipo de científicos suizos detecto bajos niveles de priones normales en la leche a la venta en tiendas europeas (Franscini et al., 2006). Otro estudio demostró que los priones aberrantes eran capaces de replicarse en las células mamarias de ovejas infectadas por la tembladera ovina (Ligios et al., 2005). En conjunto estos resultados sugieren que los priones aberrantes pueden estar presentes en la leche de animales que sufren de enfermedades priónicas. Dado que los síntomas de las enfermedades priónicas tardan años en aparecer, los priones aberrantes podrían estar presentes en la leche a la venta antes de que los animales fueran diagnosticados de la enfermedad. De todas formas, aunque no es posible todavía dar una respuesta clara sobre el riesgo que conlleva, en general se considera que tomar leche no supone un riesgo hasta que se demuestre lo contrario.

Parece pues que es posible entrar en contacto con la vECJ a través de diferentes vías aunque el riesgo es probablemente bajo. Pero ¿estamos todos igual de expuestos al riesgo? Diversos estudios han mostrado que la vECJ sólo afecta a personas con una determinada variante (alelo) de un gen en particular (prnp). El resto de la población parece ser resistente o no desarrollan los síntomas tan deprisa^w4. Lo preocupante es que alrededor de un 40% de la población de Europa del este y Norteamérica y hasta un 92% de la población de Japón son homocigotos para estos alelos más susceptibles. Además, las investigaciones llevadas a cabo sobre el kuru sugieren que incluso individuos que no presentan el alelo más susceptible pueden resultar infectados pero desarrollar los síntomas de manera más tardía. Por lo tanto tal vez todos seamos susceptibles a una infección por priones.

Debido a la existencia de todas estas posibles vías de transmisión y la incertidumbre sobre su relevancia, los estudios realizados para calcular el número de personas que pueden fallecer en el Reino Unido por la vECJ predicen entre unos cientos y más de diez millones de fallecimientos. Aunque parece ser que la epidemia de vECJ en el Reino Unido está remitiendo, esto podría deberse sólo al hecho que la mayoría de personas infectadas estás todavía desarrollando los síntomas. Nadie lo sabe con certeza. Las investigaciones que se están llevando a cabo nos dirán qué tan peligrosas son las enfermedades priónicas para la salud pública.

Referencias

Franscini N et al. (2006) Prion protein in milk. PLoS ONE 1: e71. doi: 10.1371/journal.pone.0000071
Todos los artículos de PLos ONE pueden ser descargados de la web de forma gratuita.

Gatti JL et al. (2002) Prion protein is secreted in soluble forms in the epididymal fluid and proteolytically processed and transported in seminal plasma. Biology of Reproduction 67: 393-400. doi: 10.1095/biolreprod67.2.393

Ligios C et al. (2005) PrP^Sc in mammary glands of sheep affected by scrapie and mastitis Nature Medicine 11: 1137–1138. doi: 10.1038/nm1105-1137

Mortimer D, Barratt CLR (2006) Is there a real risk of transmitting variant Creutzfeldt–Jakob disease by donor sperm insemination? Reproductive BioMedicine Online 13: 778–790
Para leer los artículos de Reproductive BioMedicine Online, es necesario registrarse, pero el registro es gratuito. Ve a: http://www.rbmojournal.com/

Si K et al. (2010) Aplysia CPEB can form prion-like multimers in sensory neurons that contribute to long-term facilitation. Cell 140: 421-435. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.008

Wang F et al. (2010) Generating a prion with bacterially expressed recombinant prion protein. Science 327: 1132-1135. doi: 10.1126/science.1183748

Recursos en la red

w1 – Más información sobre el kuru se puede encontrar en la pagina web del Instituto Nacional de Desordenes Neurológicos y Apoplejías de EEUU (US National Institute of Neurological Disorders and Stroke): www.ninds.nih.gov/disorders/kuru

En 1976, Carleton Gajdusek recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo sobre el kuru. Se puede encontrar mas información en el comunicado de prensa, en su autobiografía, la conferencia de Premio Nobel y otros materiales en la pagina web de los Premios Nobel: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1976

w2 – Para saber mas sobre el trabajo de Stanley Prusiner, se puede consultar el comunicado de prensa, su autobiografía y otros materiales en la pagina web de los Premios Nobel: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1997

w3 – Las estadísticas sobre los casos de EEB descritos y el numero de fallecidos por vECJ están disponibles en la pagina web de el Centro Europeo de Prevención y control de Enfermedades (European Centre for Disease Prevention and Control, www.ecdc.europa.eu) o a través del enlace: http://tinyurl.com/yjbx8tn

w4 – Para conocer más sobre la predisposición genética a desarrollar enfermedades priónicas, se puede consultar la página web de la unidad de priones del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (prion unit at the UK’s Medical Research Council www.prion.ucl.ac.uk) o a traves del enlace: http://tinyurl.com/yaqau4a

w5 – Las estadísticas de EEB y muchas otras enfermedades animales están disponibles en la pagina web de la Organización Mundial par la Salud Animal (World Organisation for Animal Health: www.oie.int)

Recursos

Se puede encontrar más información sobre priones en las paginas web de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades de EEUU (US Centers for Disease Control and Prevention: www.cdc.gov/ncidod/dvrd/prions)

Para conocer más sobre la EEB se puede consultar la página web de la Organización Mundial de la Salud (World Health Organization: www.who.int/zoonoses/diseases/bse/en)

Artículos científicos de interés:

Aguzzi A, O’Connor T (2010) Protein aggregation diseases: pathogenicity and therapeutic perspectives. Nature Reviews Drug Discovery 9: 237-248. doi: 10.1038/nrd3050

Collinge, Clarke AR (2007) A general model of prion strains and their pathogenicity. Science 318: 930-936. doi: 10.1126/science.1138718

Di Guardo G, Marruchella G (2010) Prions and neuronal death. Cell Death and Disease 1: e6. doi: 10.1038/cddis.2009.9

Welberg L (2010) Prions: a protective role for prions. Nature Reviews Neuroscience 11: 151. doi: 10.1038/nrn2812

Los postulados de Koch fueron publicados a finales del siglo XIX por Robert Koch. Para una discusión más reciente de los postulados y su validez, se pueden consultar los siguientes artículos:

Evans AS (1976) Causation and disease: the Henle-Koch postulates revisited. The Yale Journal of Biology and Medicine 49: 175-195
Este articulo se puede descargar gratuitamente de PubMed Central (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc) o directamente del enlace: http://tinyurl.com/y9t2pd8

Para ver todos los artículos relacionados con biología en Science in School, se puede consultar: www.scienceinschool.org/biology

Opinión

Mucha gente ha oído hablar de la vECJ o enfermedad de las vacas locas pero saben poco sobre el agente causante de la enfermedad. Este artículo describe la enfermedad y cita investigaciones recientes sobre el agente causante, los priones. Este artículo es de interés al tratar el tema de enfermedades infecciosas en los bachilleratos científicos y para conocimiento general en los otros casos. Los enlaces a la base de datos de la EES pueden usarse en clase de matemáticas o para aprender a dibujar gráficos a partir de datos. El artículo incita en si mismo la discusión sobre seguridad alimenticia, el efecto de la aparición de la enfermedad en los ganaderos de vacuno en el Reino Unido, así como la comprensión y extensión del trabajo. Algunas ideas de comprensión:

1. ¿Cuanto hace que los priones empezaron a ser investigados?
   1. 10 años
   2. 25 años
   3. 30 años
   4. 40 años
   
   
2. ¿Quien gano el Premio Nobel por sus investigaciones sobre priones?


3. ¿Qué es un prion?


4. Describe los efectos de las encefalopatías espongiformes.


5. ¿En qué tejidos se ha descubierto la existencia de priones?


6. ¿Cómo se pueden transmitir los priones?

Algunas ideas para ampliar el trabajo:

1. Investigad la aparición de EEB en el Reino Unido a finales de los años 80 y describid las medidas que se introdujeron para limitarlo.


2. Exponed los postulados de Koch. Explicad porqué los priones no encajaban en la hipótesis hasta hace poco.

Shelley Goodman, Reino Unido

---

Sugerencias de la revisora: Biología, Matemáticas, Genética, Salud Edad: a partir de 14