Combatendo um inimigo de longa data: a tuberculose Understand article

Traduzido por Olga Martins de Brito. A tuberculose não é um problema que geralmente preocupa os Europeus. Nos últimos anos, a doença esta a reemergir tornando-se resistente a muitos medicamentos. Claire Ainsworth descreve como Matthias Wilmans e o seu grupo tentam travar a doença.

LipB: esta enzima é essencial
para a bactéria da tuberculose

Imagem cortesia de Qingjun Ma, EMBL

A tuberculose não é um problema que geralmente preocupa os Europeus. Nos últimos anos, a doença esta a reemergir tornando-se resistente a muitos medicamentos. Claire Ainsworth descreve como Matthias Wilmans e o seu grupo tentam travar a doença.

“Che gelida manina” – que mãozinha fria. Rodolfo, um artista empobrecido da opera La Bohème de Puccini, canta uma canção de amor a Mimi, uma rapariga que ele acabou de encontrar. Os dois personagens encontram-se numa mansarda em Paris em 1830 e encantam a audiência com a sua história de amor comovente: Mimi sofre de tuberculose e adoece gradualmente. Na cena final, Rodolfo desolado atira-se sobre a cama de morte de Mimi, gritando o seu nome. Dentro de casa quase não se encontram olhos sem lágrimas.

La Bohème, escrita por volta de 1890, perdeu algum impacto para a audiência europeia moderna. Mesmo que possamos simpatizar com o pobre Rodolfo, a ideia de alguém morrer actualmente com tuberculose (TB) é bastante irreal. Nos nossos tempos modernos de vacinas e antibióticos, este parece ser um problema do século passado. De facto,o sucesso dos antibióticos foi tal entre 1950 e 1960, que muitos especialistas previram a exterminação da tuberculose em todo o mundo.

No entanto, duas coisas enfraqueceram as nossas defesas terapêuticas contra a tuberculose. Em primeiro lugar, muitos dos doentes não levaram até ao fim o tratamento com antibióticos. Em segundo lugar, o apareciemento da epidemia global de HIV enfraqueceu o sistema imunitário de milhões de pessoas em todo o mundo. Como resultado, a TB teve oportunidade de desenvolver resistência a medicamentos, o que aconteceu com uma rapidez alarmante.

Muito rápidamente apareceram estirpes de bactérias resistentes a um ou mais antibióticos. Actualmente, existe uma forma altamente letal nominada XDR-TB (extremely drug-resistant TB ou TB extremamente resistente a drogas), que resiste praticamente a todos os antibióticos. Foi encontrada uma estirpe que resiste a todos os antibióticos. Se esta estirpe resistente se propagasse, os médicos encontrariam-se sem meios para tratar os doentes como no século 19. “A situação é alarmante”, diz Matthias Wilmanns, chefe do Laboratório Europeu de Biologia Molecular (EMBL) em Hamburgo na Alemanha. “ A emergência da estirpe XDR-TB é um problema grave.”

Matthias lidera um projecto que faz parte do projecto de ciência biomédica de contra-ofensiva contra a TB. O projecto X-MTB conduzido por um consórcio de instituições académicas e industriais alemãs e coordenado pelo EMBL de Hamburgo, tem como objectivo descobrir as estruturas das proteínas de TB que constituem candidatos prometedores como alvos de drogas. O desenvolvimento de novas drogas contra a TB é essencial, nos últimos 40 anos não foram inseridos novos tratamentos clínicos contra a TB.

A equipe de Matthias faz parte de um projecto global que tem como objectivo a aplicação da genómica estructural – a ciência que determina a estructura de cada uma das proteínas codificadas pelo genoma do organismo – a Mycobacterium tuberculosis, a bacteria que causa TB. O maior consórcio, o US TB Structural Genomics Consortium está actualmente a analisar o genoma inteiro. Matthias e os seus colaboradores concentram os esforços para encontrar estructuras de proteínas que ja foram individuadas como sendo alvos promissores para drogas. Conhecer a estructura de uma proteína é uma informação preciosa para quem produz novas drogas, porque permite desenhar drogas que interagem mais eficientemente com a proteína, como a chave com a fechadura.

Matthias Wilmanns e Paul Tucker
Imagem cortesia de EMBL Photolab

O projecto X-MTB começou em 2003 e foi fundado pelo Ministro Alemão para a Ciência e a Educação. Com a ajuda do membro do consórcio Stefan Kaufmann do Instituto Max Planck de Biologia Infectiva, a equipa selecionou 242 proteínas para serem estudadas. As proteínas mais interessantes são aquelas que permitem a sobrevivência de TB no organismo durante décadas.

Aproximadamente um terço da população mundial está infectada com TB. A maior parte destas pessoas possui infecções dormentes, inactivadas devido ao controlo do sistema imunitário do organismo. Todos os anos morrem 3 milhões de pessoas com infecções agudas ou devido a reactivação da doença dormente. A latência é um problema para a cura da doença porque a maior parte dos antibióticos ataca unicamente células bactéricas que se dividem activamente. Por esse motivo é essencial encontrar novas drogas que inibem a sobrevivência de TB a longo prazo.

Até hoje, o projecto X-MTB tem sido um sucesso. Graças à sua organização experimental e tecnológica, a equipa conseguiu desmentir um dogma da cristalografia a raios X que postulava que a efficiência atingida durante a determinação de uma estructura é no mássimo de 10 por cento. “Nós mostrámos que é possível obter aproximadamente um terço dos alvos selecionados, purificados e cristalizados”, diz Matthias.

Uma das chaves para o sucesso foi o serviço de cristalografia da EMBL em Hamburgo que está equipada com os sistemas inovativos usados para a produção de proteínas. “Na sabedoria convencional é muito difícil obter estructuras”, diz Matthias. “Com este projecto, mostrámos que com uma boa troca de informação entre grupos, é possível obter um grande número de estructuras.”

Graças a estes esforços, a equipe do X-MTB produziu 35 estructuras para as proteínas chave da TB. A função de muitas destas proteínas era desconhecida, mas o consórcio já conseguiu fazer progressos na identificação da função destas proteínas. Em muitos casos, a estructura ajudou a revelar a função da proteína.

Um exemplo é a LipB, uma enzima involvida na produção de cofactors que TB necessita para o seu crescimento e para a sua sobrevivência. Stefan percebeu que esta proteína é um alvo chave quando demonstrou que a enzima é extremamente activa in células humanas infectadas, especialemente nas células infectadas com a TB resistente a diversas drogas. Por esse motivo, o grupo de Matthias começou a produzir e a estudar cristais e determinar a sua estructura. Este estudo revelou inesperadamente, que outra pequena molécula, acido decanóico, se encontra ligado à enzima. Outros estudos mostraram que esta molécula forma parte do local activo da LipB. Esta observação permitiu determinar as reacções químicas catalizadas pela enzima e compreender melhor a função da enzima. “É uma espécie de descoberta clássica funcional, baseada na estructura”, diz Matthias. “Será necessário continuar a trabalhar neste projecto para tentar idêntificar drogas que inibem este processo”, adiciona Matthias.

Outras vias de ataque são constituídas pelo sistema de sensibilização que a TB utiliza para testar e responder ao seu ambiente. Tais sistemas ainda são pouco estudados. Um dos sistemas o PrrA-PrrB, ajuda a bactéria a replicar-se e a sobreviver no interior dos macrófagos (as células do sistema imunitário que são infectadas) sendo assim um alvo óbvio para a terapia farmacológica. No ano passado, um grupo de ciêntisas da EMBL de Hamburgo liderado por Paul Tucker revelou como as estructuras das proteínas alteram quando interagem – esta informação tem um valor inestimável para os ciêntistas que desenham drogas que inibem a interacção.

No entanto, estas descobertas não são suficientes, será necessário desenvolver terapias. Históricamente, a indústria farmacêutica não tinha interesse em desenvolver drogas contra a TB porque esta doença era considerada uma doença dos países em vias de desenvolvimento – países demasiado pobres para comprar quantidades de medicamentos que permitam as companhias fazer algum tipo de lucro.

Actualmente, diz Matthias, existem alguns sinais que as coisas possam mudar. Ele está involvido em esforços para encontrar novas maneiras de financiar medicamentos contra a TB, como por exemplo o financiamento da União Europeia e a possível colaboração com laboratórios na Índia e outros países em vias de desenvolvimento. Mesmo as companhias farmacêuticas estão a começar a mostrar mais interesse, agora que a China e a Índia se estão a tornar potências económicas.

A TB não respeita as fronteiras nacionais, seria um erro para os países desenvolvidos ignorar a sua ameaça. TB é uma doença global que requer uma acção global. Caso contrário, voltará incurável e a história triste de Mimi e Rodolfo poderá voltar ás audiências mais uma vez.


Resources

  • Holton SJ, Weiss MS, Tucker PA, Wilmanns M (2007) Structure-based approaches to drug discovery against tuberculosis. Current Protein & Peptide Science 8: 365-375
  • Ma Q, Zhao X, Nasser Eddine A, Geerlof A, Li X, Cronan JE, Kaufmann SH, Wilmanns M (2006) The Mycobacterium tuberculosis LipB enzyme functions as a cysteine/lysine dyad acyltransferase. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 103: 8662-8667
  • Nowak E, Panjikar S, Morth JP, Jordanova R, Svergun DI, Tucker PA (2006) Structural and functional aspects of the sensor histidine kinase PrrB from Mycobacterium tuberculosis. Structure 14: 275-285
  • Nowak E, Panjikar S, Konarev P, Svergun DI, Tucker PA (2006) The structural basis of signal transduction for the response regulator PrrA from Mycobacterium tuberculosis. Journal of Biological Chemistry 281: 9659-9666

Institutions

EMBL

Review

Este artigo explica bem os desenvolvimentos recentes no estudo da tuberculose (TB), inclui detalhes sobre a reaparição da doença que poderá constituir uma das maiores ameaças para a humanidade, assim como sobre os esforços para curar a doença. Para além da informação ciêntifica sobre as estratégias e metodologias que os biólogos usam para se defender da TB, o artigo dá a possibilidade de descutir as seguintes questões:

Como uma doenca pode afectar drasticamente a evolução de outra doença.

Como a ciência moderna considera não existents as fronteiras geográficas, e por esse motivo, as soluções para os problemas ciêntificos resultam da colaboração entre ciêntistas de todo o mundo.

Como diferentes grupos ciêntificos adoptam diferentes estratégias para descobrir informação importante que ajudará a combater a doença.

O critério que as companhias usam para decider se financiar ou não a investigação ciêntifica necessária para encontrar a cura para uma doença específica.

Michalis Hadjimarcou, Chipre

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