Epigénetica Understand article

Traduzido por Claudia Cavadas. Nós temos tendência para pensar que a nossa informação genética está definida no ADN – nos nossos genes. Brona McVittie da Epigenome NoE, UK, descreve porque é que isto é apenas parte da história.

Cromatina
Imagem criada por Nicolas
Bouvier; cortesia de Genevieve
Almouzni, Intituto Curie, Paris,
França

Como a epigenética molda à vida

… é tentador questionar se a sequência enrolada de bases purinas e pirimidinas é, realmente, Deus.
James Watson

Mais de 50 anos passaram desde que James Watson e Francis Crick publicaram pela primeira vez a estrutura tridimensional da dupla hélice do ADN. Com a teoria evolutiva de Darwin, agora tão divulgada, é bem aceite que o AND define as características hereditárias. Aquando da morte de Crick, em 2004, a grande cobertura dos media mostraram como estes conceitos são aceites mesmo para além da comunidade científica. No entanto, estamos prestes a aceitar que as teorias evolutivas centradas no gene são limitadas. O código genético é como uma complexa pauta musical que, sem uma orquestra de células (músicos) nem epigenotipos (instrumentos), não se ouve.

A ciência está agora a mostrar o que é que “toca” o nosso código genético e parece que este concerto pode mudar consideravelmente entre gerações sem que ocorra alterações da sequência de ADN. O campo da epigenética procura determinar como a função do genoma é afectado por mecanismos que regulam a forma como os genes são processados. Os factores epigenéticos incluem tanto os padrões espaciais, como o arranjo do DNA à volta das proteínas histonas (cromatina), como as categorias bioquímicas.

No nosso organismo existem centenas de células diferentes. Apesar de cada uma delas ter a mesma origem, as características de um neurónio são muito diferentes das de uma célula do fígado.

Com 30 000 genes no genoma humano, a importância dos genes que estão em silêncio, como na actuação de uma orquestra, não deverá ser desprezada. O silenciamento selectivo dos genes determina o desenvolvimento das células. Este processo é sujeito a factores epigenéticos. Os padrões de metilação de ADN e a adição de um grupo metilo influenciam todos os fenómenos em que os genes são ligados ou desligados, como por exemplo, no aparecimento de cor violeta numa petúnia ou o crescimento dos tumores.

Uma falha no silenciamento dos genes pode produzir uma cacofonia perigosa. Um padrão anormal na metilação do ADN pode alterar o arranjo espacial da cromatina. Este, por sua vez, afecta os genes que são silenciados após divisão celular. A hipermetilação pode inibir a função dos genes supressores de tumores e dos de reparação de ADN. Estas epimutações foram detectadas num largo número de cancros. Estes epigenéticos constituem novas estratégias terapêuticas a explorar.

Os epigenéticos constituem também uma explicação para o facto do material genético responder a modificações das condições ambientais. Apesar das plantas não terem um sistema nervoso ou um cérebro, as suas células têm a capacidade de memorizar alterações sazonais. Nalgumas espécies bienais, essa capacidade está ligada às suas capacidades de florir na primavera, quando detectam o aumento da temperatura ambiental. Estudos na planta erva-estrelada ou arabeta mostraram que a exposição ao frio durante o Inverno desencadeia alterações estruturais da cromatina que silenciam os genes relacionados com o florir. Na Primavera, quando os dias são mais longos e temperados, estes genes são reactivados o que favorece a reprodução.

O ambiente pode rapidamente induzir alterações epigenéticas que afectam as gerações futuras. Trabalhos laboratoriais recentes, utilizando murganhos fêmeas grávidas, demostraram como as mudanças na dieta podem influenciar as crias. O seu pelo pode ser castanho, amarelo ou manchado dependendo se o gene agouti é metilado, ou não, durante o desenvolvimento embrionário. Quando as fêmeas grávidas são alimentadas com comida enriquecida em suplementos metilados, como o ácido fólico e vitamina B12, as crias nascem maioritariamente com pelo castanho. A maioria dos murganhos controlo (com alimentação sem suplementos) nasce com o pelo amarelo.

Como o maestro de uma orquestra controla a performance da sinfonia, os factores epigenéticos controlam a interpretação do ADN em cada célula. A compreensão destes factores podem revolucionar a biologia evolutiva e de desenvolvimento, afectando as práticas médicas e até a agricultura. Para responder a Watson, “O alfabeto genético é semelhante à  palavra de Deus, e a sua transformação é feita pela Sua mão.”

O perfil dos gémeos

Os gémeos com 29 anos. O
Jasin (esquerda) e o Gavin na
praia.

“Em momentos das suas vidas eles esforçaram-se para parecerem um só e noutros momentos parecem desejar que as pessoas conheçam as suas diferenças e respeitem as suas individualidades” diz Jim a propósito dos seus amigos gémeos verdadeiros Gavin e Jason. Um é literalmente um clone do outro.

As suas semelhanças não se discutem mas quando os conheci pela primeira vez pareceram-me pessoas relativamente diferentes. Quando os encontrei uns anos depois, duvidei que alguma vez fosse capaz de distingui-los.

Os gémeos idênticos monozigóticos surgem numa frequência de 1 em cada 250 nascimentos. Por razões desconhecidas, um óvulo fecundado clona-se a si próprio e leva ao aparecimento de dois embriões separados. Cada um inicia a sua vida com a mesma constituição genética mas, à medida que crescem e se desenvolvem, vão estar sujeitos a diferentes experiências e ambientes que podem alterar o seu aspecto e comportamento.

Os gémeos com 7 anos, o
Jason (esquerda) e Gavin com
a mãe e a avó

Gavin e Jason têm exactamente o mesmo ADN. Se um cometer um crime e inadvertidamente deixar amostras para análise forense será impossível de os distinguir pela análise do ADN das impressões digitais. No entanto, uma análise mais atenta das suas moléculas pode revelar diferenças significativas. Apesar de apresentarem os mesmos genes, investigações recentes demonstraram que alguns genes podem estar activos num dos gémeos e no outro não. Os gémeos podem ser geneticamente idênticos mas não epigeneticamente.

Estas diferenças distinguem-se a nível molecular uma vez que os cromossomas apresentam um rearranjo no núcleo de cada célula. A mesma sequência de ADN pode ter consequências diferentes para uma célula. As esferas de pequenas proteínas (histonas) enroladas e a sequência de ADN formam estruturas 3D complexas dependendo dos seus ambientes bioquímicos. Uma grande variedade de pequenas moléculas que aderem ao ADN e associam-se às suas proteínas histonas podem afectar a infraestrutura nuclear. Estes ambientes bioquímicos são influenciados pelo meio ambiente que nos rodeia, em especial pela nossa alimentação.

A sintonização bioquímica do genoma determina quais os genes que são ligados, assim os gémeos podem não apresentar necessariamente o mesmo destino. Investigação recente (Fraga et al., 2005) em 80 grupos de gémeos monozigóticos mostrou que o seus DNAs são marcados em diferentes locais com uma molécula pequena chamada metilo. Assim, não é totalmente verdade dizer que os gémeos verdadeiros são iguais. E ainda, estas diferenças são muito mais pronunciadas nos gémeos mais velhos do que nos mais novos.

Esta é uma nova colherada para o velho debate sobre como é que o ambiente influencia o destino dos nossos genes. Apesar das semelhanças entre gémeos verdadeiros serem mais significativas do que as diferenças, a sua desigualdade pode constituir uma abordagem nova na investigação das doenças. Por exemplo, apesar de ambos gémeos Gavin e Jason possuirem factores de risco para virem a ter diabetes tipo II, Jason foi recentemente internado no hospital com uma infecção pancreática e algum tempo depois teve de iniciar a auto-administração com insulina. Os médicos não conseguiram estabelecer um diagnóstico mais preciso. Se estes tivessem à sua disposição melhores ferramentas de diagnósticos, como aquelas que oferece os novos avanços da investigação epigenética, poderiam ter sido capazes de definir um perfil dos gémeos para determinar o que é que estava mal com Jason.

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References

  • Fraga MF et al. (2005) Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 102: 10604-10609. doi: 10.1073/pnas.0500398102

Web References

Review

Tradicionalmente, gémeos verdadeiros são considerados iguais em todos os aspectos da sua constituição, mesmo na forma como o ADN funciona. Com os diversos estudos em que se avaliou em que medida é que os gémeos verdadeiros são diferentes quando separados à nascença e crescendo num ambiente diferente, o debate entre a influência da constituição orgânica versus influência do ambiente persistiu durante muitos anos. Por fim, parecem existir evidências concretas que mostram que as pressões ambientais influenciam a metilação e o silenciamento de ADN no genoma, levando a pequenas modificações na expressão dos genes. Estas modificações epigenéticas, que afectam o arranjo do ADN em redor das proteínas histonas e o seu ambiente bioquímico, podem ser influenciadas por coisas tão simples como a dieta ou, nas plantas, por modificações das estações do ano. A descoberta deste fenómeno significa que os gémeos verdadeiros podem, por exemplo, reagir de modo diferente ao mesmo medicamento. O estudo da influência do silenciamento de genes na função do genoma é uma área de investigação emergente importante.

Apesar da expressão do controlo da expressão de genes esteja incluída nalgumas listas de vocábulos a metilação de ADN não está incluída na lista de vocábulos de biologia do Reino Unido. A metilação de ADN é apenas mencionada nos livros de texto dentro do contexto da metilaçã por endonucleases o do ADN bacteriano para evitar a sua própria restrição por endonucleases que cortam o ADN endógeno. A ideia de que o silenciamento dos genes por metilação pode ser introduzido nas aulas de genética com a analogia: “Até que ponto os gémeos verdadeiros são iguais?”. A maioria dos estudantes deverá estar consciente da influência da constituição de base versus educação no desenvolvimento dos gémeos, mas que o sistema poderá mais complexo do que isso. Também será possível introduzir o conceito de inactivação de um dos cromossomas X, nas mulheres, por metilação de ADN.


Shelley Goodman, Reino Unido




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