Epigenetica Understand article

Traduzione di Marzia Massimi, La tendenza è quella di considerare la nostra informazione genetica come codificata dal DNA, dai nostri geni. Brona McVittie, dell’Epigenome NoE, Regno Unito, ci spiega perchè questa è solo parte della storia.

Cromatina
Immagine di Nicolas Bouvier;
per gentile concessione di
Genevieve Almouzni, Istituto
Curie, Parigi, Francia

Come l’epigenetica dà forma alla vita

“…viene voglia di chiedersi se questo nastro attorcigliato di zuccheri e basi puriniche e pirimidiniche sia, effettivamente, Dio.”
James Watson

Sono passati più di 50 anni dalla scoperta della struttura a doppia elica  del DNA da parte di James Watson e Francis Crick. Questa scoperta, insieme alla diffusione della teoria darwiniana dell’evoluzione, ha contribuito a rendere di dominio pubblico l’idea che il DNA codifica caratteristiche ereditarie. Basti pensare al risalto dato dai media alla morte, avvenuta nel 2004, di Francis Crick, per rendersi conto di come questi concetti siano accettati anche al di fuori della comunità scientifica. In un certo senso però, le teorie evoluzionistiche che spiegano tutto con l’esistenza dei geni,  hanno mostrato di avere dei limiti. Il programma genetico, come un complesso spartito musicale, rimarrebbe privo di vita senza un’orchestra di cellule (i musicisti) e di fattori epigenetici (gli strumenti musicali) per poterlo interpretare.

La scienza sta ora iniziando a comprendere chi sia ad interpretare il nostro “spartito” genetico e sembra anche che “l’interpretazione” possa cambiare  radicalmente da una generazione all’altra senza che ci sia alcun mutamento nel DNA. L’epigenetica cerca di capire come il nostro genoma sia influenzato dai meccanismi che regolano l’espressione genica. Fattori epigenetici sono, ad esempio, l’arrangiamento spaziale del DNA, come l’avvolgimento intorno agli istoni per formare la cromatina, oppure la modificazione biochimica.

Il nostro corpo è formato da centinaia di tipi diversi di cellule  ma ciascuna di esse deriva dalla stessa cellula di partenza. Una cellula nervosa è, però, molto diversa da una cellula del fegato.

Se pensiamo che il genoma umano è formato da circa 30 000 geni è facile rendersi conto che, proprio come nell’interpretazione di un pezzo musicale, il silenzio ha un ruolo fondamentale. Lo sviluppo di una cellula è governato dal silenziamento selettivo di geni, e a sua volta, il silenziamento, è il risultato di fattori epigenetici come la metilazione (l’aggiunta di un gruppo metilico). Quindi la metilazione ha un effetto in tutti quei fenomeni in cui i geni vengono “accesi” o “spenti”, sia che si tratti della formazione di una macchia di colore viola su un petalo di petunia o della crescita di un tumore.

Errori nel silenziamento dei geni possono produrre pericolose “stonature”. Anomalie nella metilazione del DNA possono alterare l’organizzazione spaziale della cromatina. Questo a sua volta può determinare quali geni sono resi silenti dopo la divisione cellulare. L’ipermetilazione può inibire l’azione di geni che agiscono come soppressori di tumori o geni responsabili della riparazione del DNA. Non a caso tali epimutazioni sono state riscontrate in molti tipi di tumore. Pertanto lo studio dell’epigenetica  può aprire la strada alla sperimentazione di nuove terapie.

L’epigenetica fornisce anche una spiegazione di come il materiale genetico si adatti ai cambiamenti ambientali. Ad esempio le piante, che pure non hanno un sistema nervoso, possono “memorizzare” i cambiamenti stagionali. In alcune specie biennali questa capacità è fondamentale per poter produrre fiori durante la primavera. Esperimenti hanno dimostrato che l’esposizione al freddo durante la stagione invernale provoca cambiamenti nella cromatina che silenziano i geni coinvolti nella fioritura. Questi geni sono poi riattivati durante la stagione primaverile, quando ci sono le condizioni migliori per la riproduzione.

L’ambiente può anche provocare cambiamenti epigenetici i cui effetti sono visibili sulle generazioni successive. Recenti esperimenti condotti sui topi hanno dimostrato che il colore del pelo, che può essere marrone, giallo o a chiazze a seconda del grado di metilazione del gene agouti durante lo sviluppo embrionale, è influenzato dalla dieta. Se durante la gravidanza le madri venivano nutrite con supplementi a base di acido folico o vitamina B12, che sono ricchi in gruppi metilici, la progenie aveva soprattutto pelo di colore marrone, mentre le madri nutrite normalmente (senza supplemento) avevano progenie con pelo giallo.

Proprio come un direttore d’orchestra controlla la dinamica dell’interpretazione musicale, i fattori epigenetici controllano l’interpretazione del DNA in ogni cellula vivente. La comprensione profonda di questi fattori potrebbe avere un impatto grandissimo sulla biologia evoluzionistica e dello sviluppo e avere anche risvolti pratici in medicina e in agricoltura. Per rispondere a Watson, “l’alfabeto genetico é molto piú vicino alla parola di Dio, e la traduzione alla Sua mano”

I due gemelli all’età di 29
anni: Jason (a sinistra) e
Gavin, sulla spiaggia

I gemelli monozigoti

“Hanno sempre alternato momenti in cui volevano a tutti i costi essere considerati come una cosa sola a momenti in cui volevano che gli altri riconoscessero le loro differenze” dice Jim dei suoi amici Gavin e Jason, due gemelli identici. Letteralmente, l’uno il clone dell’altro.

Sulla loro somiglianza non si discute ma giá dalla prima volta che li ho incontrati ho trovato molte differenze fra i due. Se li avessi incontrati qualche anno prima, non credo mi sarebbe stato possibile distinguerli.

I casi di gemelli monozigoti (identici) si verificano con una frequenza di 1 su 250 nascite nel mondo. L’origine è un uovo fertilizzato che, per ragioni ignote, si divide in due dando luogo a due embrioni separati. Ognuno di essi inizierà e terminerà la propria vita con lo stesso corredo genetico ma sarà esposto a condizioni ambientali diverse, alcune delle quali potrebbero alterare l’aspetto o il comportamento individuale.

Il DNA di Gavin e Jason è identico. Se per assurdo uno dei due commettesse un crimine non sarebbe possibile risalire al vero assassino fra i due dall’analisi del DNA. Un’analisi piú dettagliata delle loro molecole potrebbe però rivelare delle differenze. Infatti, sebbene i due gemelli abbiano gli stessi geni potrebbero esserci geni attivi in un gemello e non nell’altro e viceversa. Vale a dire che i due gemelli possono essere identici geneticamente ma non epigeneticamente.

I due gemelli all’etá di 7 anni:
Jason (a sinistra) e Gavin, con
la loro madre e la loro nonna

Tali differenze si possono addirittura “vedere” a livello molecolare  prestando attenzione al modo in cui i cromosomi sono sistemati nel nucleo delle cellule. Avvolto intorno a microscopiche sfere di proteine (gli istoni) lo stesso filamento di DNA puó avere effetti assai diversi a seconda della cellula. I complessi di proteine istoniche e i filamenti di DNA assumono strutture tridimensionali diverse a seconda delle modificazioni biochimiche. Una grande varietà di proteine può influenzare il materiale nucleico aderendo sia al DNA che alle proteine istoniche. È interessante notare come queste modificazioni sono influenzate dall’ambiente e principalmente dalla dieta.

Nei gemelli identici le cellule non hanno necessariamente lo stesso destino poichè sono i cambiamenti biochimici del DNA che decidono quali geni sono attivi e quali no. Recenti esperimenti (Fraga et al., 2005) condotti su 80 coppie di gemelli monozigoti hanno rivelato che il loro DNA è differentemente modificato con gruppi metilici. Quindi in un certo senso non si può dire che essi siano identici. Inoltre, queste differenze diventano via via più pronunciate con il passare degli anni.

Queste osservazioni accendono ulteriormente il dibattito sulla relativa influenza dei geni e dell’ambiente sul nostro destino. Sebbene le somiglianze fra gemelli siano più pronunciate delle differenze, proprio queste differenze potrebbero aprire nuove strade per la ricerca medica. Per esempio i due gemelli Gavin e Jason, sono entrambi a rischio di diabete di II tipo ma recentemente Jason è stato ricoverato per un’infezione al pancreas che lo ha costretto ad iniezioni di insulina per un certo periodo di tempo. I medici non sono stati in grado di fare una diagnosi precisa della malattia di Jason, ma se avessero avuto mezzi diagnostici migliori, come ad esempio quelli che lo studio dell’epigenetica potrebbe un giorno offrire, avrebbero magari potuto accertarsi meglio sulla malattia di Jason.

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References

  • Fraga MF et al. (2005) Le differenze epigenetiche si originano durante la vita di gemelli monozigoti. (articolo in lingua inglese). Proceedings of the National Academy of Sciences USA 102: 10604-10609. doi: 10.1073/pnas.0500398102

Web References

Review

I gemelli monozigoti sono stati, da sempre, considerati identici in tutto anche nel modo in cui viene regolata l’espressione dei loro geni. Da molti anni si bidatte sulla relativa influenza della natura e dell’ambiente sul nostro modo di essere. Il sistema di studio più utilizzato a questo proposito è quello dei gemelli monozigoti separati alla nascita e allevati in condizioni diverse. Tali studi hanno dimostrato che effettivamente l’ambiente o le cure parentali possono influenzare il grado di metilazione del DNA determinando alcune differenze nell’espressione genica. I cambiamenti epigenetici, che hanno un effetto sull’avvolgimento del DNA intorno agli istoni, possono essere determinati da fattori banali come la dieta o, come nelle piante, da fattori stagionali. Questa scoperta significa anche che due gemelli identici possono reagire diversamente allo stesso medicinale. L’epigenetica è pertanto un campo di studio nuovo e di fondamentale importanza.

In Inghilterra i programmi scolastici prevedono l’insegnamento delle modalità di regolazione dell’ espressione genica in termini di “operone lattosio” mentre la metilazione del DNA, al di là dell’ essere considerata un sistema batterico di protezione dalle endonucleasi, non si è ancora guadagnata un posto nei libri di biologia come un sistema di regolazione dell’espressione genica. L’idea del silenziamento dei geni potrebbe essere introdotta in una lezione di genetica  nel seguente modo: quanto sono identici due gemelli identici? Molti studenti potrebbero essere già al corrente dell’esistenza di differenze dovute alle cure parentali, ma questo concetto potrebbe ora essere esteso. Un altro modo di introdurre la metilazione del DNA potrebbe essere l’illustrazione del fenomeno dell’ inattivazione del cromosoma X negli individui di sesso femminile.


Shelley Goodman, Regno Unito




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