Oxyntomodulin: eine neue Therapie gegen Fettleibigkeit? Understand article

Übersetzt von Julia Heymann. Katie Wynne und Steve Bloom vom Imperial College London, Großbritannien, beschreiben ihre Arbeit an einem Hormon, das die Ursachen von Übergewicht bekämpfen könnte.

Oxyntomodulin löst Sattheit aus. Zum
Vergrößern Bild anklicken.

Mit freundlicher Genehmigung
von Katie Wynne

Die Welle der Fettsucht hat Europa erfasst. Schätzungsweise 200 der 350 Millionen Erwachsenen in der EU sind übergewichtig oder fettleibig. Der Anteil übergewichtiger Männer ist in machen europäischen Ländern sogar noch höher als in den USA. Ein Grund zur Sorge ist vor allem, dass die Zahl der übergewichtigen Kinder in der EU jedes Jahr um 400 000 steigt – ein Warnhinweis darauf, dass das Problem der Fettsucht sich verschärft.

Fettleibigkeit erhöht das Risiko von Herzkrankheiten, Diabetes, Schlaganfall, Atemwegserkrankungen, Arthritis und Krebs. Diese Krankheitslast hat verheerende Auswirkungen auf die Gesundheit und kostet die EU 7% ihrer gesamten Gesundheitsausgaben. Die Gefahr, gewichtsabhängige Erkrankungen zu entwickeln, kann durch nur 5% weniger Körpergewicht reduziert werden. Doch Kampagnen für gesündere Ernährung und mehr Bewegung des Gesundheitswesens konnten die Europäer nicht davon abhalten, zunehmend dicker zu werden. Derzeitige Medikamente in Kombination mit einer Diät bieten mittelfristig nur mäßigen Erfolg und haben Nebenwirkungen. Größere Eingriffe gegen Fettsucht im Magen-Darm-Bereich können zu permanenter Gewichtsreduktion führen, doch die Häufigkeit von postoperativen Komplikationen begrenzt deren Einsatz auf schwere Fälle. Forschergruppen weltweit suchen fieberhaft nach einer wirkungsvollen Behandlung gegen Fettleibigkeit. Die Abteilung für Stoffwechselmedizin des Imperial College London führte bisher das Feld der Appetit-Forschung an und veröffentlichte kürzlich spannende Ergebnisse über das Darmhormon Oxyntomodulin als neue Therapie gegen Fettleibigkeit.

Oxyntomodulin gehört zur Gruppe der Darmhormone: kleine Moleküle, im Magen-Darm-Trakt freigesetzt, mit physiologischer Wirkung unter anderem auf Verdauung und Appetit. Oxyntomodulin wurde vor über zwei Jahrzehnten entdeckt, wo es bei Nagern die Magensäure reduzierte und die Entleerung des Mageninhalts verzögerte. Jedoch zeigten die Daten damals keinen Effekt auf die Magenentleerung beim Menschen – die Funktion des Hormons bei der Appetitkontrolle wurde erst kürzlich entdeckt. Oxyntomodulin wird im Dünndarm nach jeder Mahlzeit proportional zur Menge aufgenommener Kalorien freigesetzt. Frühere Studien zeigten, dass die Gabe von synthetischem Oxyntomodulin den Appetit verringert. Dies deutet darauf hin, dass natürliches Oxyntomodulin dem Gehirn ein Völle- oder Sattheitsgefühl nach dem Essen vermittelt (siehe unten).

Die Energiebilanz. Zum Vergrößern
Bild anklicken.

Mit freundlicher Genehmigung
von Katie Wynne

Diese Untersuchungen weckten das Interesse, das Peptid als ein mögliches Mittel gegen Fettsucht einzusetzen, indem man sich das körpereigene Sattheitssignal zunutze macht um eine reduzierte Nahrungsaufnahme zu erreichen. Das Körpergewicht wird durch ein Gleichgewicht von Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch oder „Energieaufwand“ aufrechterhalten (siehe unten). Dieser setzt sich zusammen aus der vom Körper gebrauchten Energie für Stoffwechselprozesse in Ruhe und bei Aktivität. Fettleibigkeit entsteht, wenn zu viel Nahrung und wenig körperliche Leistung die Balance zugunsten der Gewichtszunahme kippen. Wir haben kürzlich Studien mit gesund übergewichtigen und fettleibigen Freiwilligen durchgeführt, um den Einfluss von Oxyntomodulin auf Nahrungsaufnahme, Energieverbrauch und Körpergewicht zu untersuchen.

Eine Doppelblindstudie mit Placebokontrolle wurde unternommen, in der 15 gesund übergewichtige und fettleibige Freiwillige trainiert wurden, sich Oxyntomodulin-Injektionen dreimal täglich direkt vor den Mahlzeiten unter die Haut zu setzen. Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch wurden über vier Tage gemessen und mit einer Zeitspanne verglichen, in der die Probanden eine Salzlösung als Placebo bekamen. Während der Studie wussten die Freiwilligen und Forscher nicht, welche Substanz verwendet wurde. Die Nahrungsaufnahme wurde bei einer Mahlzeit gemessen, bei der Nahrung im Überschuß angeboten wurde und die Probanden aßen, bis sie sich satt fühlten. Den leistungsbezogenen Energieaufwand berechnete man durch Überwachung von Herzfrequenz und Bewegung im normalen Umfeld des Probanden mit Hilfe eines neuen Biosensors. Der Energieverbrauch in Ruhe wurde mittels indirekter Kalorimetrie ermittelt, wobei die Menge verbrauchten Sauerstoffs und erzeugten Kohlendioxids bei jedem Atemzug gemessen wird.

Klinische Medikamentenstudien

Neue Medikamente müssen eine Reihe von Tests (oder „Phasen“) durchlaufen um zu prüfen, ob sie wirksam und sicher sind.

PHASE I: Früher Probelauf mit wenigen gesunden Freiwilligen, um eine gefahrlose Dosis zu ermitteln und nach potentiellen Nebenwirkungen zu suchen.

PHASE II: Größere Gruppenstudie an bis zu 100 Probanden mit der zu behandelnden Krankheit, um kurzfristigen Erfolg und Verträglichkeit zu etablieren. Beide in diesem Artikel beschriebene Tests sind Phase II-Studien.

PHASE III: Große Gruppenstudie mit bis zu mehreren tausend von der Krankheit betroffenen Freiwilligen über einen längeren Zeitraum von einem Jahr oder länger, um die Behandlung mit einer bereits existierenden Therapie oder einem Placebo zu vergleichen.

PHASE IV: Medikamentenstudie, die nach der Lizensierung einer Behandlung durchgeführt wird, um ihre Effektivität bei breiterem Einsatz sicherzustellen und um Langzeitrisiko und –erfolg zu betrachten.

Dieser Prozess ist essentiell um sicher zu stellen, dass der Behandlungserfolg mögliche Nebenwirkungen überwiegt. Das bedeutet allerdings, dass es mehrere Jahre dauern kann, bis ein neues Arzneimittel die Öffentlichkeit erreicht.

Mögliche Fettsucht-Medikamente in den Phasen klinischer Studien zwischen 1994 und 2007. Obwohl viele potentielle Mittel untersucht werden, erreichen wenige den Markt: nur  zwei sind derzeit in den USA lizensiert.

Phase I II III IV
Anzahl 124 259 169 55

 

Effekte der Oxyntomodulin-
Behandlung. Die Fehlerbalken
zeigen den durchschnittlichen
Standardfehler. Jede mit einem
Sternchen markierte Differenz
ist statistisch signifikant: ein
Sternchen steht für einen
signifikanten Unterschied,
wenn p < 0.05; zwei Sternchen
stehen für einen signifikanten
Unterschied, wenn p < 0.01
. Zum
Vergrößern Bild anklicken .

Mit freundlicher Genehmigung
von Katie Wynne

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Probanden nach Injektion von Oxntomodulin durchschnittlich 128 Kcal oder 17,3% weniger aßen (siehe unten, A), ohne dass der Genuss der Speisen verlorenging. Zusätzlich erhöhte sich der Energieverbrauch der Teilnehmer bei Aktivität merklich um 143 Kcal/Tag oder 26,2% während der Behandlung mit Oxyntomodulin (siehe unten, B). So ergab sich ein Anstieg des gesamten Energieaufwandes um 9,4% (siehe unten, C), in Ruhe blieb er unverändert. Die übergewichtigen und fettleibigen Probanden starteten mit niedrigen Raten körperlicher Leistung, doch Oxyntomodulin-Behandlung erhöhte die körperliche Aktivität auf ein normales Level (siehe unten, D), wodurch jeden Tag mehr Energie verbraucht wurde. Diese Erkenntnisse legen nahe, dass Oxyntomodulin eine ideale Behandlung für Fettsüchtige sein könnte, da es einen doppelten Effekt erzeugt: Appetitminderung und gleichzeitig gesteigerte physische Aktivität hin zu normaler Höhe.

Um den Einfluss der Gabe von Oxyntomodulin über einen längeren Zeitraum zu beobachten, wurde eine weitere Doppelblindstudie mit Placebokontrolle durchgeführt, die die Wirkung auf Körpergewicht und Fetthormonspiegel bei wiederholter Verabreichung betrachtete. In dieser Studie injizierten sich 14 Freiwillige Oxyntomodulin und 12 Salzlösung über einen Zeitraum von vier Wochen. Dabei wussten die Probanden und Forscher nicht, wer welche Behandlung erhielt.

Die Behandlung mit Oxyntomodulin reduzierte die Nahrungsaufnahme deutlich, und dieser Effekt auf den Appetit war am Ende der Studie immer noch im selben Maße festzustellen. Von großer Wichtigkeit war, dass das Körpergewicht sich in der Oxyntomodulingruppe um 2,3 kg reduzierte im Vergleich zu 0,5 kg in der Placebogruppe (siehe unten).

Also erreichte man durch Oxyntomodulin-Behandlung einen Gewichtsverlust von 0,45 kg pro Woche – mehr als bei allen anderen zur Zeit lizensierten Medikamenten gegen Fettleibigkeit. Leptin- und Adiponektin- Spiegel wurden bei den Studienteilnehmern ebenfalls gemessen, da diese Fettspeicher-Marker im Verhältnis zur Menge an Fettgewebe freigesetzt werden. Nach vier Wochen Oxyntomodulin-Therapie veränderte sich die Menge der zirkulierenden Fetthormone entsprechend der Reduktion des Körperfetts. Also zeigen unsere Daten, dass die Behandlung mit Oxyntomodulin Das Körpergewicht und das gespeicherte Fett bei Übergewichtigen und Fettleibigen reduziert.

Gewichtsänderungen in den zwei
Behandlungsgruppen. Die Fehlerbalken
zeigen den durchschnittlichen
Standardfehler. Jede mit einem
Sternchen markierte Differenz ist
statistisch signifikant: ein Sternchen
steht für einen signifikanten
Unterschied, wenn p < 0.05; zwei
Sternchen stehen für einen signifikanten
Unterschied, wenn p < 0.01
. Zum
Vergrößern Bild anklicken.

Mit freundlicher Genehmigung
von Katie Wynne

Die Fettsucht-Krise wird von der ständigen Verfügbarkeit schmackhafter, kalorienreicher Nahrung und einem Mangel an körperlicher Arbeit angetrieben. Durch normale Diäten nimmt die individuell verbrauchte Energiemenge oft ab, wodurch es für fettleibige Menschen besonders schwer wird, an Gewicht zu verlieren. Oxyntomodulin dagegen reduziert die Nahrungsaufnahme und bringt dabei den Energieverbrauch zurück auf ein normales Level – ein Effekt, der wahrscheinlich durch den Hypothalamus vermittelt wird (siehe box). Die Appetitzügelung wurde über vier Wochen aufrechterhalten. Währenddessen haben wir erheblichen Gewichtsverlust bei den fettleibigen Personen beobachtet, begleitet von Veränderungen im Zuge des Verlusts von Körperfett.

Im Moment ist die einzig wirksame Behandlung gegen Fettsucht eine Operation, doch ihr Einsatz ist durch Gefahren des Eingriffs und nachfolgende Nebenwirkungen begrenzt.

Wird das Essen an einem Teil des Magen-Darm-Traktes vorbeigeschleust, verändert das den Pegel an im Umlauf befindlichen Darmhormonen – unter anderem den von Oxyntomodulin, welches den Appetit verringert. Der Gewichtsverlust, der nach einem operativen Eingriff in die Oxyntomodulin-Regulierung beobachtet wird, deutet darauf hin, dass medikamentöse Behandlung über viele Jahre wirken könnte – ohne die Komplikationen einer Operation.

Breite klinische Studien werden nun gebraucht, um das therapeutische Potential von Oxyntomodulin langfristig zu bestätigen. Diese Phase III-Studien (siehe Box) beinhalten Tests zur Effektivität des Hormons bei hunderten und tausenden von Freiwilligen über mehrere Jahre. Diese großangelegte Untersuchung dient der Sicherstellung, dass die Behandlung wirkt und der gründlichen Suche nach Nebenwirkungen, die in kleineren Studien vielleicht noch nicht aufgefallen sind. Die Methode des eigenen Körpers zur Gewichtskontrolle zu verwenden, könnte ein machbarer Ansatz der Fettsuchttherapie sein ohne die ernsten Nebenwirkungen bereits zugelassener Arzneien. In Zukunft könnte dadurch die Welle der Fettsucht in Angriff genommen werden, mit Oxyntomodulin als erfolgreicher Waffe.

Der Hypothalamus

Oxyntomodulin wirkt auf den Hypothalamus, eine Hirnregion die wichtig ist für die Kontrolle der Energiebalance. Oxyntomodulin und andere freie Signale können die Barriere zwischen dem Blut und dem Gehirn durch ein spezielles Gebiet neben dem Hypothalamus überqueren. Dieser kann die Signale dann aufnehmen und verarbeiten. Neurotransmitter werden freigesetzt und transportieren ihre Botschaft vom Hypothalamus an viele verschiedene Hirnregionen, was zu Verhaltensänderungen führt. So bewirkt eine höhere Menge an freiem Oxyntomodulin ein Sättigungsgefühl und höhere Aktivität. Dies könnte eine sinnvolle Wirkungskombination darstellen, denn sie ermöglicht eine Phase intensiver Leistung nach Bereitstellung von ausreichender Energie durch Nahrungszufuhr.

Download

Download this article as a PDF

References

  • Die beschriebenen Forschungsergebnisse wurden hier veröffentlicht:
  • Wynne K et al. (2005) Subcutaneous Oxyntomodulin Reduces Body Weight in Overweight and Obese Subjects: A Double-Blind, Randomized, Controlled Trial. Diabetes 54: 2390-2395
  • Wynne K, Park AJ, Small CJ, Meeran K, Ghatei MA, Frost GS, Bloom SR (2006) Oxyntomodulin increases energy expenditure in addition to decreasing energy intake in overweight and obese humans: a randomised controlled trial. International Journal of Obesity 30: 1729-1736. doi:10.1038/sj.ijo.0803344
  • Department of Metabolic Medicine, Imperial College London website
  • Internationaler Obesity Task Force Report über Fettleibigkeit: www.iotf.org/aboutobesity.asp
  • International Obesity Task Force Report über Fettleibigkeit bei Kindern: www.iotf.org/childhoodobesity.asp
  • Die vom Wellcome Trust veröffentlichte Big Picture-Serie stellt Lehrern und Schülern (16 Jahre und älter) aktuelle Informationen über Entdeckungen in der biomedizinischen Forschung und ihre sozialen und ethischen Folgen zur Verfügung. Diese Quellen können heruntergeladen oder online bestellt werden. Eine aktuelle Ausgabe über Fettsucht: www.wellcome.ac.uk/node5951.html

Review

Fettleibigkeit, Diäten und Essgewohnheiten sind von großem Interesse für Teenager und junge Erwachsene. Dieser Artikel enthält haltbare wissenschaftliche Daten zur zentralen Kontrolle des Gehirns über die Nahrungsaufnahme und öffnet viele neue Themen für die Diskussion:

  1. Die Steuerung der Proteinsynthese und mögliche Störungen bei Darmzellen.
  2. Die Zirkulation von Oxyntomodulin und seine Rückmeldung zur Freisetzung von Neurotransmittern durch den Hypothalamus; und der Informationsaustausch zwischen Gehirn und Körper.
  3. Die Hypothese, dass ein Sättigungsgefühl zu höherer physischer Aktivität führen kann.
  4. Der Effekt von Hormoninjektionen – positiv wie negativ –auf den Hormonstoffwechsel.
  5. Das Interesse an Esstörungen wie Magersucht und Bulimie und die Schwierigkeit, das Körpergewicht auszugleichen.

Zusätzlich ist dieser Artikel ein wunderbares Beispiel für wissenschaftliche und medizinische Forschungsmethoden bei der Suche nach Heilung für Alltagskrankheiten. Der Inhalt kann leicht auf Mittelstufenschüler angepasst werden, deren Interesse hauptsächlich auf Gewichtszu- und abnahme liegen wird. Andere Schüler werden durch das Thema Gehirn-Körper-Interaktionen bei Nahrungsaufnahme und physischer Aktivität genauso herausgefordert, wie durch das der zellulären Kontrollmechanismen von Körperfunktionen. Die detaillierte Beschreibung einer klinischen Medikamentenstudie kann zur Aufwertung von innovativem Biologieunterricht verwendet werden.


Friedlinde Krotscheck, Deutschland




License

CC-BY-NC-ND