Oxyntomodulin: μια νέα θεραπεία για την παχυσαρκία? Understand article

Μετάφραση Αργυρώ Βεργανελάκη (Argyro Verganelaki). Οι Katie Wynne και Steve Bloom από το Imperial College London, UK, περιγράφουν την εργασία τους για μια ορμόνη που θα μπορούσε να αντιμετωπίσει…

Η Oxyntomodulin προκαλεί πληρότητα
Σχηματική εικόνα από την Katie Wynne

Η παχυσαρκία έχει κατακλύσει την Ευρώπη. Υπολογίζεται ότι 200 από τα 350 εκατομμύρια ενηλίκων που ζουν στην Ε.Ε. είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι. Στην πραγματικότητα, το ποσοστό των υπέρβαρων και παχύσαρκων ατόμων είναι ακόμα υψηλότερο σε μερικές ευρωπαϊκές χώρες από ότι είναι στις Η.Π.Α. Προκαλεί μεγάλη ανησυχία το γεγονός ότι ο αριθμός υπέρβαρων παιδιών στην Ε.Ε. αυξάνεται κατά 400.000 ετησίως, μια προειδοποίηση ότι το πρόβλημα παχυσαρκίας θα είναι πολύ χειρότερο στο μέλλον.

Η παχυσαρκία αυξάνει τον κίνδυνο καρδιακών παθήσεων, διαβήτη, εγκεφαλικών επεισοδίων, αναπνευστικών νοσημάτων, αρθρίτιδας και καρκίνου. Αυτό το φορτίο ασθενειών έχει μια καταστρεπτική επίδραση στην υγεία και κοστίζει 7% του συνολικού προϋπολογισμού της Ε.Ε. για την υγειονομική περίθαλψη. Ο κίνδυνος εμφάνισης ασθενειών που σχετίζονται με την παχυσαρκία, μπορεί να ελαττωθεί  με την απώλεια έστω 5% του σωματικού βάρους. Παρόλα αυτά, οι ενημερωτικές εκστρατείες με σκοπό την προώθηση της υγιεινής διατροφής και της σωματικής δραστηριότητας, δεν έχουν αποτρέψει τους Ευρωπαίους από το να γίνουν σταδιακά παχύτεροι. Οι διαθέσιμες φαρμακευτικές θεραπείες σε συνδυασμό με δίαιτα οδηγούν σε μέτρια, βραχυπρόθεσμη απώλεια βάρους και περιορίζονται από παρενέργειες. Κρίσιμη γαστρο-εντερική χειρουργική επέμβαση για την παχυσαρκία μπορεί να οδηγήσει στη μόνιμη μείωση βάρους, αλλά η συχνότητα των σοβαρών μετεγχειρητικών επιπλοκών περιορίζει τη χρήση της σε ακραίες περιπτώσεις. Οι ερευνητικές ομάδες παγκοσμίως ψάχνουν επειγόντως για μια αποτελεσματική θεραπεία κατά της παχυσαρκίας. Ο τομέας της Μεταβολικής Ιατρικής στο Imperial College London είναι πρωτοπόρος στην έρευνα για την όρεξη και έχει δημοσιεύσει πρόσφατα μία πολύ ενδιαφέρουσα εργασία σχετικά με το ρόλο της εντερικής ορμόνης oxyntomodulin ως νέας θεραπείας για την παχυσαρκία.

Η oxyntomodulin είναι μια από τις εντερικές ορμόνες: μικρά μόρια που απελευθερώνονται από το γαστρο-εντερικό αυλό με διάφορες φυσιολογικές δράσεις συμπεριλαμβανομένων των αποτελεσμάτων στην πέψη και την όρεξη. Η oxyntomodulin προσδιορίστηκε πάνω από είκοσι χρόνια πριν, όταν βρέθηκε ότι μειώνει τα γαστρικά οξέα και καθυστερεί την εκκένωση των περιεχομένων του στομάχου στα τρωκτικά. Παρόλα αυτά, τα διαθέσιμα στοιχεία δεν έδειξαν καμία επίδραση στη γαστρική εκκένωση στους ανθρώπους και ο ρόλος της στον έλεγχο της όρεξης αναδείχθηκε μόλις πρόσφατα. Η oxyntomodulin απελευθερώνεται από το λεπτό έντερο μετά από κάθε γεύμα αναλογικά με τις θερμίδες που προσλαμβάνονται. Οι πρώτες μελέτες έδειξαν ότι η χορήγηση συνθετικής oxyntomodulin μειώνει την όρεξη, προτείνοντας ότι η φυσική oxyntomodulin στέλνει στον εγκέφαλο ένα συναίσθημα πληρότητας μετά από γεύμα (δες παρακάτω).

Το ενεργειακό ισοζύγιο
Σχηματική εικόνα από την Katie Wynne

Αυτή η έρευνα κέντρισε το ενδιαφέρον στην εξέλιξη του πεπτιδίου ως πιθανούς θεραπείας κατά της παχυσαρκίας, χρησιμοποιώντας το σήμα πληρότητας προκειμένου να μειωθεί η πρόσληψη τροφής. Το σωματικό βάρος διατηρείται χάρη στην ισορροπία μεταξύ της πρόσληψης τροφής και της κατανάλωσης ενέργειας (‘’ενεργειακών  δαπανών’’) (δες παρακάτω). Οι συνολικές ενεργειακές δαπάνες μπορούν να διαχωρισθούν στην ενέργεια που καταναλώνει το σώμα για τις μεταβολικές διαδικασίες σε ανάπαυση και σ’ αυτήν που καταναλώνεται κατά τη σωματική δραστηριότητα. Η παχυσαρκία εμφανίζεται όταν η υπερβολική πρόσληψη τροφής και το χαμηλό επίπεδο της σωματικής δραστηριότητας μετατοπίζουν την ισορροπία υπέρ της πρόσληψης βάρους. Έχουμε διεξαγάγει πρόσφατα μελέτες σε υγιείς υπέρβαρους και παχύσαρκους εθελοντές, για να ερευνήσουμε την επίδραση της oxyntomodulin στην πρόσληψη τροφής, τις ενεργειακές δαπάνες και το σωματικό βάρος.

Σε μελέτη που πραγματοποιήθηκε, 15 υγιείς υπέρβαροι και παχύσαρκοι εθελοντές εκπαιδεύθηκαν να προσλαμβάνουν oxyntomodulin με υποδόρια ένεση, αμέσως πριν από κάθε γεύμα, τρεις φορές ημερησίως. Η πρόσληψη τροφής και οι ενεργειακές δαπάνες μετρήθηκαν για τέσσερις ημέρες και συγκρίθηκαν με μια ίδια περίοδο, κατά τη διάρκεια της οποίας οι ίδιοι εθελοντές έπραξαν το ίδιο με φυσιολογικό ορό. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, οι εθελοντές και οι ερευνητές δεν γνώριζαν την ταυτότητα της ενέσιμης ουσίας. Η πρόσληψη τροφής καταγράφηκε σε ένα γεύμα μελέτης, στο οποίο τα τρόφιμα παρέχονταν σε πληθώρα και οι εθελοντές έτρωγαν μέχρι να αισθανθούν πλήρεις. Οι ενεργειακές δαπάνες σε δραστηριότητα υπολογίστηκαν από το συνδυασμό καταγραφής του καρδιακού ρυθμού και της κίνησης στο κανονικό περιβάλλον του συμμετέχοντος, χρησιμοποιώντας έναν νέο βιοαισθητήρα. Οι ενεργειακές δαπάνες σε ανάπαυση υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας έμμεση θερμιδομετρία, που μετρά το ποσό οξυγόνου που καταναλώνεται και διοξειδίου του άνθρακα που παράγεται σε κάθε αναπνοή από τον εθελοντή.

Κλινικές δοκιμές

Τα νέα φάρμακα πρέπει να υποστούν μια σειρά δοκιμών, γνωστές ως φάσεις, προκειμένου να εξεταστούν εάν είναι αποτελεσματικά και ασφαλή.

ΦΑΣΗ Ι: Αρχική δοκιμή σε έναν μικρό αριθμό υγιών εθελοντών για να καθιερωθεί μια ασφαλής δόση και να αναζητηθούν πιθανές παρενέργειες

ΦΑΣΗ ΙΙ: Δοκιμή σε μεγαλύτερες ομάδες εθελοντών (μέχρι 100) με την ασθένεια να αντιμετωπίζεται, για να καθιερωθούν η βραχυπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Και οι δύο μελέτες που περιγράφηκαν σε αυτό το άρθρο ήταν δοκιμές στην αρχή της φάσης ΙΙ.

ΦΑΣΗ ΙΙΙ: Δοκιμή σε μεγάλες ομάδες εθελοντών (μέχρι αρκετές χιλιάδες) με την ασθένεια, για μια χρονική περίοδο ενός έτους ή περισσότερο, για να γίνει σύγκριση της θεραπείας με μια ήδη υπάρχουσα.

ΦΑΣΗ IV: Δοκιμή που συνήθως γίνεται μετά από τη χορήγηση επίσημης άδειας σε μία θεραπεία, για να καθιερωθεί η αποτελεσματικότητά της, όταν χρησιμοποιείται ευρύτερα, και για να ερευνηθούν οι μακροπρόθεσμοι κίνδυνοι και τα οφέλη.

Αυτή η διαδικασία είναι απαραίτητη για να εξασφαλιστεί ότι το όφελος από τη θεραπεία είναι μεγαλύτερο από οποιεσδήποτε πιθανές παρενέργειες, αλλά σημαίνει ότι μπορεί να πάρει αρκετά έτη για να φθάσει ένα νέο φάρμακο στο κοινό.

Πιθανά φάρμακα κατά της παχυσαρκίας σε διάφορες φάσεις κλινικών δοκιμών το χρονικό διάστημα  1994-2007. Αν και πολλά πιθανά φάρμακα ερευνώνται, λίγα φθάνουν στην αγορά: μόνο δύο έχουν επίσημη  άδεια αυτή την εποχή στις Η.Π.Α.

Φάση I II III IV
Αριθμός 124 259 169 55

 

Αποτελέσματα μετά τη θεραπεία
με oxyntomodulin. Οι μπάρες
λάθους αντιπροσωπεύουν το τυπικό
λάθος από τη μέση τιμή.
Οποιαδήποτε διαφορά μαρκάρεται
με αστερίσκο είναι στατιστικά
σημαντική: ένας αστερίσκος
αντιστοιχεί σε μια σημαντική
διαφορά όταν το p<0.05, δύο
αστερίσκοι αντιστοιχούν σε μια
σημαντική διαφορά όταν το p< 0.01

Σχηματική εικόνα από την Katie Wynne

Για να αξιολογηθούν τα αποτελέσματα της χορήγησης oxyntomodulin κατά τη διάρκεια μιας μεγαλύτερης χρονικής περιόδου, μια περαιτέρω μελέτη ερεύνησε τα αποτελέσματα της επαναλαμβανόμενης χορήγησής της, στο σωματικό βάρος και στα επίπεδα των ορμονών λίπους σε υγιείς υπέρβαρους και παχύσαρκους εθελοντές. Σε αυτήν την μελέτη, 14 άνθρωποι έκαναν ενέσεις με oxyntomodulin και 12 άνθρωποι με φυσιολογικό ορό κατά τη διάρκεια μιας περιόδου τεσσάρων εβδομάδων. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, οι ερευνητές και οι εθελοντές δεν ήξεραν ποιοι συμμετέχοντες ελάμβαναν τη θεραπεία

Η θεραπεία με Oxyntomodulin μείωσε ουσιαστικά την πρόσληψη τροφής και αυτή η επίδραση στην όρεξη ήταν ακόμα παρούσα στο τέλος της μελέτης, χωρίς οποιαδήποτε απώλεια αποτελεσματικότητας. Επιπλέον, το σωματικό βάρος μειώθηκε κατά 2,3 kg  στην ομάδα  της oxyntomodulin, έναντι των 0,5 kg στην ομάδα του φυσιολογικού ορού (δες παρακάτω).

Επομένως η θεραπεία με oxyntomodulin οδήγησε σε μια επιπρόσθετη απώλεια βάρους κατά 0,45 kg την εβδομάδα, ποσοστό μεγαλύτερο από αυτό που επιτεύχθηκε από οποιαδήποτε εξουσιοδοτημένο φάρμακο κατά της παχυσαρκίας. Τα επίπεδα λεπτίνης και adiponectin μετρήθηκαν επίσης στους εθελοντές της μελέτης, καθώς αυτοί οι δείκτες των αποθεμάτων λίπους απελευθερώνονται αναλογικά προς το ποσό λιπώδους ιστού. Μετά από τέσσερις εβδομάδες της θεραπείας με oxyntomodulin, οι αλλαγές στα κυκλοφορούντα επίπεδα των ορμονών  λεπτίνης και  adiponectin ήταν σύμφωνες με τη μείωση του σωματικού λίπους. Επομένως, τα στοιχεία μας δείχνουν ότι η θεραπεία με oxyntomodulin μειώνει το σωματικό βάρος και τα αποθέματα λίπους στα υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα.

Η κρίση παχυσαρκίας τροφοδοτείται από την διαθεσιμότητα των ιδιαίτερα εύγευστων, θερμιδοφόρων τροφών και από την έλλειψη σωματικής δραστηριότητας. Το κανονικό διαιτολόγιο τείνει να μειώσει το ποσό ενέργειας που καταναλώνει κάθε άτομο, καθιστώντας το ιδιαίτερα δύσκολο για τους παχύσαρκους ανθρώπους να χάσουν  βάρος. Η Oxyntomodulin, σε αντίθεση, μειώνει την πρόσληψη τροφής και αυξάνει την κατανάλωση ενέργειας σε κανονικά επίπεδα, επίδραση στην οποία πιστεύεται ότι μεσολαβεί ο υποθάλαμος (δες το ένθεμα). Η καταστολή της όρεξης διατηρείται κατά τη διάρκεια μιας περιόδου τεσσάρων εβδομάδων. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, παρατηρήσαμε ιδιαίτερη απώλεια βάρους στα παχύσαρκα άτομα που συνοδεύθηκε από αλλαγές ανάλογες με απώλεια σωματικού λίπους.

Αυτήν την περίοδο, η μόνη επιτυχής θεραπεία για την παχυσαρκία είναι η χειρουργική επέμβαση, αλλά η χρήση της περιορίζεται από τους κινδύνους της εγχείρησης και των επακόλουθων παρενεργειών.

Αλλαγή βάρους στις δύο ομάδες. Οι
μπάρες λάθους αντιπροσωπεύουν το
τυπικό λάθος από τη μέση τιμή.
Οποιαδήποτε διαφορά μαρκάρεται με
αστερίσκο είναι στατιστικά σημαντική:
ένας αστερίσκος αντιστοιχεί σε
σημαντική διαφορά όταν το p<0.05,
δύο αστερίσκοι αντιστοιχούν σε
σημαντική διαφορά όταν το p< 0.01

Σχηματική εικόνα από την Katie Wynne

Η χειρουργική επέμβαση που αναγκάζει την τροφή να παρακάμψει μέρος του εντερικού σωλήνα, αλλάζει τα επίπεδα κυκλοφορίας των εντερικών ορμονών , συμπεριλαμβανομένης της αύξησης των επιπέδων oxyntomodulin, το οποίο οδηγεί σε απώλεια όρεξης. Η επιτυχής απώλεια βάρους που παρατηρείται, μετά από τη χειρουργικά προκληθείσα διέγερση της oxyntomodulin, προτείνει ότι η φαρμακευτική θεραπεία με oxyntomodulin για πολλά έτη μπορεί να είναι αποτελεσματική χωρίς τις περιπλοκές που περιορίζουν τη χρήση της χειρουργικής επέμβασης.

Μεγάλες κλινικές δοκιμές απαιτούνται τώρα για να επιβεβαιώσουν τη θεραπευτική δεινότητα της oxyntomodulin κατά τη διάρκεια μιας μεγάλης περιόδου. Αυτές οι δοκιμές της φάσης ΙΙΙ (δες το ένθεμα) θα περιελάμβαναν τη δοκιμή της αποτελεσματικότητας της ορμόνης σε εκατοντάδες και χιλιάδες εθελοντών για μιά περίοδο αρκετών ετών. Αυτή η μεγάλης κλίμακας έρευνα απαιτείται για να γίνει σίγουρο ότι η θεραπεία θα είναι αποτελεσματική και για να ερευνήσει προσεκτικά για οποιεσδήποτε ασυνήθιστες παρενέργειες που μπορεί να μην είχαν καταγραφεί στις μικρότερες μελέτες. Η εφαρμογή της μεθόδου που χρησιμοποιεί το ίδιο το σώμα για τον έλεγχο του σωματικού βάρους,  μπορεί να είναι μια βιώσιμη μέθοδος αντιμετώπισης της παχυσαρκίας, χωρίς τις σοβαρές παρενέργειες που προκαλούνται από τα ως τώρα εξουσιοδοτημένα φάρμακα. Στο μέλλον, αυτό θα μπορούσε να αποτελεί έναν νέο τρόπο να αντιμετωπιστεί η επιδημία παχυσαρκίας, με το αποτελεσματικό όπλο που παρέχει η oxyntomodulin.

Ο υποθάλαμος

Η Oxyntomodulin ενεργεί στον υποθάλαμο, μια περιοχή του εγκεφάλου που είναι  σημαντική για τον έλεγχο του ενεργειακού ισοζυγίου. Η Oxyntomodulin και άλλα κυκλοφορούντα σήματα είναι ικανά να διασχίσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, μέσω μιας εξειδικευμένης περιοχής δίπλα στον υποθάλαμο. Ο υποθάλαμος μπορεί τότε να λάβει και να επεξεργαστεί αυτά τα σήματα. Νευροδιαβιβαστές απελευθερώνονται, οι οποίοι στέλνουν μηνύματα από τον υποθάλαμο σε πολλές διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου, οδηγώντας σε αλλαγές στη συμπεριφορά. Κατά συνέπεια, μια αύξηση στα κυκλοφορούντα επίπεδα της oxyntomodulin οδηγεί σε ένα συναίσθημα πληρότητας και επιτρέπει μια αύξηση των επιπέδων δραστηριότητας. Αυτό μπορεί να είναι ένας λογικός συνδυασμός αποτελεσμάτων, δεδομένου ότι θα επέτρεπε μια περίοδο έντονης δραστηριότητας, όταν υπάρχουν αρκετά τρόφιμα για να παρέχουν την ενέργεια.

Download

Download this article as a PDF

References

  • Η έρευνα που περιγράφεται εδώ δημοσιεύθηκε ως:
  • Wynne K et al. (2005) Subcutaneous Oxyntomodulin Reduces Body Weight in Overweight and Obese Subjects: A Double-Blind, Randomized, Controlled Trial. Diabetes 54: 2390-2395
  • Wynne K, Park AJ, Small CJ, Meeran K, Ghatei MA, Frost GS, Bloom SR (2006) Oxyntomodulin increases energy expenditure in addition to decreasing energy intake in overweight and obese humans: a randomised controlled trial. International Journal of Obesity 30: 1729-1736. doi:10.1038/sj.ijo.0803344
  • Τομέας Μεταβολικής Ιατρικής, Ιστοσελίδα του Imperial College London
  • Διεθνής ομάδα κατά της παχυσαρκίας: www.iotf.org/aboutobesity.asp
  • Διεθνής ομάδα κατά της παιδικής παχυσαρκίας: www.iotf.org/childhoodobesity.asp
  • Η σειρά Big Picture του κοινωφελούς διεθνή οργανισμού υγείας (Welcome Trust) παρέχει σε καθηγητές και μαθητές (ηλικίας 16 ετών και άνω) τις τελευταίες πληροφορίες σε αποτελέσματα ερευνών στην βιοιατρική και τις κοινωνικές και ηθικές επεκτάσεις των ερευνών αυτών. Οι πηγές αυτές μπορούν να αποκτηθούν ή να παραγγελθούν ηλεκτρονικά. Ένα πρόσφατο τεύχος του Big Picture για την παχυσαρκία: www.wellcome.ac.uk/node5951.html

Review

Η παχυσαρκία, το διαιτολόγιο και οι υγιεινές διατροφικές συνήθειες παρουσιάζουν υψηλό ενδιαφέρον  στους έφηβους και ενήλικες σπουδαστές. Αυτό το άρθρο παρέχει επιστημονικά στοιχεία για τον κεντρικό εγκεφαλικό έλεγχο της πρόσληψης τροφής και της σωματικής δραστηριότητας, και ανοίγει πολλά νέα θέματα για συζήτηση:

  1. Ο έλεγχος της πρωτεϊνοσύνθεσης και των πιθανών δυσλειτουργιών μέσα στα κύτταρα του εντέρου
  2. Η κυκλοφορία του oxyntomodulin και η ανατροφοδότησή του στην απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών μέσω του υποθαλάμου, και η ανταλλαγή πληροφοριών μεταξύ του εγκεφάλου και του σώματος.
  3. Η υπόθεση πως το συναίσθημα πληρότητας μπορεί να οδηγήσει σε υψηλότερη σωματική δραστηριότητα
  4. Τα αποτελέσματα – θετικά και αρνητικά – της έγχυσης ορμονών στο μεταβολισμό τους
  5. Ενδιαφέρον για τις ανορεξικές και βουλιμικές διατροφικές διαταραχές, και η πολυπλοκότητα της εξισορρόπησης του σωματικού βάρους.

Επιπλέον, αυτό το άρθρο είναι ένα άριστο παράδειγμα επιστημονικής και ιατρικής έρευνας για την αναζήτηση θεραπειών για τους καθημερινούς κινδύνους στην υγεία. Το περιεχόμενο μπορεί εύκολα να προσαρμοστεί για τους μαθητές της πρωτοβάθμιας και δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης, των οποίων το ενδιαφέρον θα επικεντρωθεί πρώτα στο κέρδος ή στην απώλεια βάρους. Οι μεγαλύτεροι μαθητές και σπουδαστές θα  προκληθούν από τις αλληλεπιδράσεις εγκέφαλου-σώματος για την  πρόσληψη τροφής και τη σωματική δραστηριότητα, καθώς επίσης και από τους κυτταρικούς μηχανισμούς ελέγχου των φυσιολογικών λειτουργιών. Η λεπτομερής περιγραφή των κλινικών φάρμακο-δοκιμαστικών διαδικασιών μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να εμπλουτίσει τη διδασκαλία της βιολογίας.


Friedlinde Krotscheck, Germany




License

CC-BY-NC-ND