Oksyntomodulina – nowy sposób na otyłość? Understand article

Małgorzata Szmigielska. Katie Wynne i Steve Bloom z londyńskiego Imperial College opisują swoje badania nad hormonem mogącym przeciwdziałać przyczynom otyłości.

Oksyntomodulina wywołuje uczucie sytości.
Kliknij na obrazek aby powiększyć.

Zdjęcie dzięki uprzejmości Katie Wynne

Europę ogarnęła epidemia otyłości. Szacuje się, że z 350 milionów dorosłych osób mieszkających w krajach Unii Europejskiej, 200 milionów ma nadwagę lub jest otyłych. Odsetek osób z nadwagą lub otyłych w niektórych państwach europejskich jest nawet wyższy od tego w Stanach Zjednoczonych. Największy niepokój budzi fakt, że co roku liczba otyłych dzieci w krajach UE wzrasta o 400 000. Jest to tendencja ostrzegająca nas przed tym, że problem otyłości będzie o wiele poważniejszy w przyszłości.

U osób otyłych występuje podwyższone ryzyko chorób serca, cukrzycy, udaru, chorób układu oddechowego, zapalenia stawów i raka. Wszystkie te choroby stanowią bardzo poważne obciążenie dla organizmu i kosztują UE 7% całkowitych wydatków na ochronę zdrowia. Ryzyko rozwoju schorzeń powiązanych z otyłością można ograniczyć poprzez utratę choćby 5% wagi ciała. Pomimo to, kampanie publiczne promujące zdrowe odżywianie i aktywność fizyczną do tej pory nie zdołały powstrzymać postępującej wśród europejczyków otyłości. Dostępne obecnie metody leczenia farmakologicznego połączone z dietą przynoszą niewielki i krótkotrwały spadek wagi, wiążą się ponadto ze skutkami ubocznymi. Operacja układu pokarmowego może przynieść trwałą utratę kilogramów, jednak częstotliwość występowania powikłań pooperacyjnych sprawia, że wykonuje się ją tylko w skrajnych przypadkach. W świecie naukowym trwają gorączkowe poszukiwania skutecznej metody leczenia otyłość. Lekarze z Zakład Medycyny Metabolicznej w Imperial College w Londynie przodują w badaniach nad apetytem. Opublikowali oni ostatnio fascynujące wyniki badań przedstawiających nieznane dotąd zastosowanie oksyntomoduliny – hormonu jelitowego, w leczeniu otyłości.

Oksyntomodulina należy do grupy hormonów jelitowych – cząsteczek wydzielanych w układzie pokarmowym, które pełnią w naszym organizmie kilka funkcji, między innymi wpływają na proces trawienia i apetyt. Oksyntomodulinę odkryto ponad dwadzieścia lat temu. Zauważono wtedy, że zmniejsza wydzielanie kwasu solnego i opóźnia opróżnianie żołądka u gryzoni. Dostępne wówczas dane nie wykazywały jednak jej wpływu na opróżnianie żołądka u człowieka. Dopiero niedawno naukowcy odkryli jej funkcję związaną z kontrolą łaknienia. Po każdym posiłku hormon ten jest wydzielany w jelicie cienkim w ilości proporcjonalnej do kaloryczności spożytego pokarmu. Pierwsze badania wykazały, że podanie syntetycznej oksyntomoduliny obniża apetyt, wskazując tym samym, że w swojej naturalnej postaci hormon sygnalizuje mózgowi uczucie „pełności” lub „sytości” po jedzeniu (zob. rysunek poniżej).

Bilans energetyczny. Kliknij na
obrazek aby powiększyć.

Zdjęcie dzięki uprzejmości Katie Wynne

Badania te zwróciły uwagę naukowców na możliwość zastosowania oksyntomoduliny w leczeniu otyłości i wykorzystania naturalnego dla organizmu sygnału sytości w celu ograniczenia poboru pokarmów. Utrzymanie stałej wagi ciała wiąże się z zachowaniem równowagi pomiędzy spożywanym pokarmem a zużywaną energią lub „wydatkiem energetycznym” (zob. rysunek poniżej). Cały wydatek energetyczny można podzielić na energię zużywaną w podstawowych procesach metabolicznych w czasie spoczynku oraz tę zużywaną podczas aktywności. Nadwaga pojawia się wtedy, kiedy przejadanie się i mała aktywność fizyczna doprowadzają do zaburzenia wspomnianej równowagi i sprzyjają wzrostowi wagi. Przeprowadziliśmy niedawno badanie z udziałem ochotników – zdrowych osób z nadwagą i otyłych, mające na celu analizę wpływu oksyntomoduliny na pobór pokarmów, wydatek energetyczny i wagę ciała.

Przeprowadzono badanie metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo. Ochotnicy – 15 zdrowych osób z nadwagą i otyłych, trzy razy dziennie, przed każdym posiłkiem wstrzykiwało sobie podskórnie oksyntomodulinę. Po czterech dniach zmierzono ich pobór pokarmów i wydatek energetyczny. Taki sam pomiar przeprowadzono po podobnym czasie, w którym te same osoby przyjmowały placebo – sól fizjologiczną. Ani badani, ani badający nie wiedzieli, kiedy aplikowana była która substancja. Pobór pokarmów zmierzono podając ochotnikom obfity posiłek, którym mieli najeść się do syta. Wydatek energetyczny związany z aktywnością obliczono monitorując biosensorem jednocześnie pracę serca i ruch badanych podczas typowych dla nich sytuacji. Wydatek energetyczny w czasie spoczynku obliczono metodą kalorymetrii pośredniej, mierząc ilość zużytego tlenu i wyprodukowanego dwutlenku węgla przy oddychaniu.

Ramka: Badania kliniczne

Nowe substancje lecznicze muszą przejść serię badań, nazywanych fazami, testujących ich skuteczność i bezpieczeństwo stosowania.

FAZA I: Pierwsze badanie na małej grupie najczęściej zdrowych ochotników. Jego celem jest ustalenie bezpiecznej dawki leku i obserwowanie możliwych skutków ubocznych

FAZA II: Badanie obejmujące większą grupę ochotników (do 100 osób) cierpiących na dane schorzenie. Celem badania jest ustalenie krótkofalowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku. Oba badania opisane w tym artykule są wczesnymi badaniami fazy II.

FAZA III: Badanie obejmujące dużą (do kilku tysięcy osób) grupę ochotników cierpiących na dane schorzenie. Badanie trwa przez rok lub dłużej i jego celem jest porównanie działania nowego leku z lekiem standardowo stosowanym w przypadku danej choroby i z placebo.

FAZA IV: Badanie przeprowadzane zwykle już po rejestracji danej substancji leczniczej. Ma ono ustalić skuteczność leku stosowanego na szerszą skalę oraz analizę zagrożeń i korzyści wynikających z jego długotrwałego przyjmowania.

Tylko taka procedura może dać gwarancję, że korzyści płynące ze stosowania leku są większe niż możliwe zagrożenia związane ze skutkami ubocznymi. Oznacza ona jednak, że może minąć kilka lat zanim nowy terapeutyk stanie się ogólnodostępny.

Potencjalne leki na otyłość wchodzące w poszczególne fazy badań klinicznych w latach 1994-2007. Pomimo tego, że testowanych jest wiele leków, tylko nieliczne z nich dostają się na rynek – obecnie w Stanach Zjednoczonych zarejestrowane są jedynie dwa.

Faza badania I II III IV
Liczba testowanych leków 124 259 169 55

 

Skutki leczenia oksyntomoduliną.
Paski błędu oznaczają błąd
standardowy średniej. Różnice
oznaczone gwiazdką są istotne
statystycznie: jedna gwiazdka
oznacza różnicę przy wartości
p < 0,05; dwie gwiazdki oznaczają
różnicę przy wartości p < 0,01.
Kliknij na obrazek aby powiększyć.

Zdjęcie dzięki uprzejmości Katie Wynne

Wyniki badania pokazały, że po zastrzyku z oksyntomoduliny ochotnicy spożyli średnio o 128 kcal (17,3%) mniej (zob. wykres A poniżej) nie tracąc przy tym przyjemności jedzenia. Co więcej, ich wydatek energetyczny związany z aktywnością fizyczną wyraźnie wzrósł – o 143 kcal (26,2%) na dzień (zob. wykres B poniżej). Wzrost aktywności fizycznej zaowocował wzrostem całkowitego wydatku energetycznego o 9,4% (zob. wykres C poniżej), przy czym wydatek energetyczny podczas spoczynku się nie zmienił. Niski poziom aktywności fizycznej obserwowany u badanych na samym początku eksperymentu, pod wpływem podawanej im oksyntomoduliny wzrósł do normalnego poziomu (zob. wykres D poniżej), skutkując większym zużyciem energii każdego dnia. Wyniki badania wskazują na to, że oksyntomodulina może być doskonałym sposobem na walkę z otyłością, ponieważ działa podwójnie – jednocześnie hamuje apetyt i powoduje wzrost aktywności fizycznej do normalnego poziomu.

Aby zbadać jaki wpływ na wagę ciała i poziom hormonów wytwarzanych przez komórki tłuszczowe ma zażywanie oksyntomoduliny przez dłuższy czas, przeprowadzono kolejne badanie metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo. Tym razem, przez okres czterech tygodni ochotnicy – 14 osób otyłych i z nadwagę wstrzykiwało sobie podskórnie oksyntomodulinę, a 12 osób przyjmowało placebo w postaci soli fizjologicznej. W trakcie eksperymentu ani badający, ani badani nie wiedzieli, które osoby przyjmowały oksyntomodulinę.

Terapia oksyntomoduliną znacząco i do samego końca trwania próby obniżyła apetyt badanych i tym samym ilość spożywanego przez nich jedzenia. Co najważniejsze, osoby przyjmujące oksyntomodulinę schudły 2,3 kilograma, podczas gdy osoby przyjmujące placebo tylko 0,5 kilograma (zob. wykres poniżej).

Tym samym, leczenie oksyntomoduliną zaowocowało utratą dodatkowych 450 gram na tydzień, co oznacza chudnięcie w tempie szybszym niż w przypadku zażywania jakiegokolwiek zarejestrowanego obecnie leku zwalczającego otyłość. W czasie badania zmierzono również leptynę i adiponektynę – hormony wydzielane proporcjonalnie do ilości tkanki tłuszczowej. Po czterech tygodniach przyjmowania oksyntomoduliny poziom tych hormonów był niższy proporcjonalnie do utraty tkanki tłuszczowej. Zebrane przez nas dane wskazują zatem, że przyjmowanie oksyntomoduliny powoduje utratę kilogramów i zapasów tkanki tłuszczowej u osób otyłych i z nadwagą.

Zmiana masy ciała w dwóch badanych
grupach. Paski błędu oznaczają błąd
standardowy średniej. Różnice
oznaczone gwiazdką są istotne
statystycznie: jedna gwiazdka oznacza
różnicę przy wartości p < 0,05; dwie
gwiazdki oznaczają różnicę przy
wartości p < 0,01. Kliknij na obrazek
aby powiększyć.

Zdjęcie dzięki uprzejmości Katie Wynne

Kryzys otyłości pogłębiają łatwa dostępność smacznego i kalorycznego jedzenia oraz brak aktywności fizycznej. Zwykła dieta odchudzająca zmierza do ograniczenia podaży energii w pożywieniu, co sprawia, że utrata wagi jest zadaniem wyjątkowo trudnym dla osób otyłych. Mechanizm działania oksyntomoduliny, w którym pośrednikiem jest podwzgórze (zob. ramka), polega na zmniejszeniu poboru pokarmów przy jednoczesnym zwiększeniu zużycia energii do normalnego poziomu. Zahamowanie apetytu trwa w równym stopniu przez cztery tygodnie, w ciągu których zaobserwowaliśmy u badanych otyłych znaczący spadek wagi i zmiany towarzyszące ubytkowi tkanki tłuszczowej.

Jedyną skuteczną obecnie metodą leczenie otyłości jest zabieg chirurgiczny. Ze względu jednak na niebezpieczeństwa związane z operacją i skutki uboczne, nie jest on przeprowadzany powszechnie.

W wyniku zabiegu pokarm nie przechodzi przez część przewodu pokarmowego i następuje zmiana poziomu hormonów jelitowych, w tym oksyntomoduliny, co prowadzi do spadku apetytu. Spadek masy ciała następujący po chirurgicznej regulacji poziomu oksyntomoduliny pozwala przypuszczać, że wieloletnie leczenie tym hormonem również może być skuteczne. Co więcej, takie leczenie nie niosłoby za sobą powikłań związanych z operacją.

W celu potwierdzenia leczniczych właściwości oksyntomoduliny w trakcie dłuższego stosowaniu należy teraz przeprowadzić badania kliniczne zakrojone na dużą skalę. Badania fazy III (zob. ramka) obejmowałyby testowanie skuteczności tego hormonu na setkach i tysiącach ochotników przez okres siedmiu lat. Takie badania umożliwią nie tylko potwierdzenia skuteczności leczenia, ale także wykrycie rzadkich skutków ubocznych, które mogły nie zostać zauważone podczas mniejszych badań. Kontrolowanie wagi ciała poprzez naturalne mechanizmy organizmu może być realną metodą leczenia otyłości, nieobarczoną poważnymi skutkami ubocznymi związanymi ze stosowaniem obecnie dostępnych leków. W przyszłości to właśnie taka naturalna metoda może pomóc nam walczyć z epidemią otyłości, a skuteczną bronią w tej walce może być właśnie oksyntomodulina.

Podwzgórze

Oksyntomodulina i inne krążące w organizmie hormony mają zdolność przenikania przez barierę krew-mózg i oddziaływania na podwzgórze, część mózgu odpowiedzialną za regulację bilansu energetycznego. W podwzgórzu następuje integracja sygnałów hormonalnych i wydzielanie neuroprzekaźników, które przesyłają odpowiedzi do innych części mózgu i wpływają na zmianę zachowania. Zgodnie z tym mechanizmem, wzrost poziomu krążącej oksyntomoduliny wywołuje uczucie sytości i pozwala na wzrost aktywności. Wydaje się to logiczną kombinacją oddziaływań, w której okres intensywnej aktywności mógłby nastąpić po dostarczeniu odpowiedniej ilości energii z pożywienia.

Download

Download this article as a PDF

References

  • Badanie opisane tutaj zostały opublikowane jako:
  • Wynne K et al. (2005) Subcutaneous Oxyntomodulin Reduces Body Weight in Overweight and Obese Subjects: A Double-Blind, Randomized, Controlled Trial. Diabetes 54: 2390-2395
  • Wynne K, Park AJ, Small CJ, Meeran K, Ghatei MA, Frost GS, Bloom SR (2006) Oxyntomodulin increases energy expenditure in addition to decreasing energy intake in overweight and obese humans: a randomised controlled trial. International Journal of Obesity 30: 1729-1736. doi:10.1038/sj.ijo.0803344
  • Strona Zakładu Medycyny Metabolicznej, w Imperial College w Londynie
  • Raport dotyczący otyłości opublikowany przez organizację International Obesity Task Force: www.iotf.org/aboutobesity.asp
  • Raport dotyczący otyłości wśród dzieci opublikowany przez organizację International Obesity Task Force: www.iotf.org/childhoodobesity.asp
  • Fundacja Wellcome Trust wydaje czasopismo Big Picture, które udostępnia nauczycielom i uczniom (od 16 roku życia) aktualne wiadomości z zakresu badań biomedycznych oraz przedstawia społeczne i etyczne konsekwencje tych badań. Materiały można pobrać albo zamówić przez Internet. Najnowszy numer Big Picture jest poświęcony otyłości:www.wellcome.ac.uk/node5951.html

Review

Otyłość, dieta i zdrowe nawyki żywieniowe to zagadnienia budzące duże zainteresowanie wśród nastolatków i młodych osób w wieku szkolnym. Artykuł ten dostarcza wiarygodne dane naukowe dotyczące kontroli mózgu nad poborem pokarmów i aktywnością fizyczną. Otwiera także pole do dyskusji na wiele innych tematów:

  1. Regulacja syntezy białek i możliwe dysfunkcje komórek jelitowych.
  2. Oddziaływanie oksyntomoduliny na podwzgórze, prowadzące do wydzielania neuroprzekaźników i wymiany informacji między mózgiem a organizmem.
  3. Hipoteza, że uczucie sytości może prowadzić do większej aktywności fizycznej.
  4. Pozytywny i negatywny wpływ podawania hormonów w zastrzykach na metabolizm hormonów.
  5. Trwające obecnie zainteresowanie zaburzeniami odżywiania – anoreksją i bulimią oraz złożoność problemu utrzymania stałej wagi ciała.

Co więcej, ten artykuł przedstawia doskonały przykład badania przeprowadzonego metodą naukową, poszukującego sposobu przeciwdziałania związanym z codziennym życiem zagrożeniom dla zdrowia. Treść artykułu można bez trudu dostosować do zajęć lekcyjnych dla uczniów gimnazjum, których zainteresowania skupią się głównie na zagadnieniu wzrostu i spadku wagi. Starszych uczniów zaciekawi zagadnienie wpływu współdziałania mózgu i organizmu na pobór pokarmów i aktywność fizyczną. Szczegółowy opis procedury badań klinicznych może wzbogacić nowatorskie metody nauczania biologii.


Friedlinde Krotscheck, Niemcy




License

CC-BY-NC-ND