Come comprendere il risultato di un test COVID-19 Understand article

Quanto segue è stato adattato a partire da un articolo del BMJ e spiega perché bisogna prestare attenzione all’interpretazione dei risultati dei test.

Il risultato negativo di un test medico significa che sicuramente non si ha la malattia, giusto? Sbagliato: dipende dal tasso di falsi negativi del test e dal rischio individuale.

In tutto il mondo, vi è stato un clamore per i test COVID-19, con il direttore generale dell’Organizzazione mondiale della sanità che ha incoraggiato i Paesi a “testare, testare, testare”. La disponibilità del genoma completo di COVID-19, all’inizio dell’epidemia, ha facilitato lo sviluppo dei test per rilevare l’RNA virale.[1] Sono stati sviluppati saggi multipli con diversi bersagli genici utilizzando la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR).[2] Questi test dell’RNA virale, conosciuti anche come test PCR, utilizzano campioni ottenuti tramite tamponi per rilevare le infezioni in corso. Consulta il  materiale agiuntivo  per saperne di più su come funzionano i test COVID-19.

Questi sono finalizzati all’identificazione  degli individui infetti in modo tale da poter isolare e ridurre la diffusione.[3]  IConsentono inoltre il tracciamento dei contatti  degli individui esposti [4] e forniscono informazioni sui tassi di infezione regionali e nazionali per informare sugli interventi di sanità pubblica. Tuttavia, vi è spesso incertezza su come utilizzare i risultati del test per prendere buone decisioni..

Quanto sono accurati I risultati del test?

Nessun test clinico fornisce risultati accurati al 100%. I test possono dare un falso positivo (dove il risultato del test è positivo ma l’individuo testato non è affetto dalla malattia) o un falso negativo (dove qualcuno che ha la malattia ottiene un risultato negativo del test). È quindi importante conoscere la “sensibilità” e la “specificità” di un particolare test.

La sensibilità si riferisce al reale tasso di positività (cioè, la proporzione di persone con la malattia il cui risultato del test è positivo). La specificità si riferisce al reale tasso di negatività (cioè, la proporzione di individui senza la malattia che risultano negative). Questi termini, che possono suscitare confusione, sono riassunti nella tabella 1.

Tabella 1: Definizioni e formule per le misure di accuratezza dei test clinici [5]
Misura dell’accuratezza Definizione Formula
Falsi positivi (TP) Soggetti malati con un risultato positivo al test TP
Negativi reali (TN) Soggetti non malati con un risultato negativo al test TN
Falsi positivi (FP) Soggetti non malati con un risultato positivo al test FP
Falsi negativi (FN) Soggetti malati con un risultato negativo al test FN
Tasso di positività reale (TPR) Sensibilità: proporzione di persone malate positive al test TP/(TP+FN)
Tasso di negatività reale (TNR) Specificità: proporzione di persone non malate con un risultato negativo al test TN/(FP+TN)
Tasso di falsa negatività (FNR) Proporzione di persone malate che hanno un risultato negativo al test FN/(TP+FN)
Tasso di falsa positività (FPR) Proporzione di persone non malate con un risultato positivo al test FP/(FP+TN)

Dalle formule nella tabella, possiamo vedere che la sensibilità e la specificità sono strettamente correlate ai tassi di falsi negativi e falsi positivi. Se un test ha una sensibilità del 70%, significa che il tasso di falsi negativi equivale a 100 – 70 = 30%. Se la sua specificità è del 95%, il tasso di falsi positivi è pari a 100 – 95 = 5%.

Quindi, quanto sono accurati i test su tampone RNA/PCR virale per COVID-19? Gli studi hanno dimostrato che l’accuratezza varia in base a fattori diversi: lo stadio della malattia (che influenza il numero di particelle virali nel corpo e quindi quanto sono facili da rilevare), [6] la parte del corpo da cui viene prelevato il campione e la qualità del campione stesso. In uno studio, la sensibilità dei tamponi virali RNA/PCR in 205 pazienti era del 63% per i tamponi nasali, ma solo del 32% per i tamponi faringei.[7] Sebbene le cifre varino fra gli studi, in questo articolo utilizzeremo i numeri approssimativi del 70% per la sensibilità e del 95% per la specificità, che sono in linea con le stime attuali.[8] 

Cosa dobbiamo sapere per comprendere il risultato di un test?

L’interpretazione del risultato di un test dipende non solo dall’accuratezza del test stesso, ma anche dalla probabilità pre-test di malattia. La probabilità pre-test è semplicemente la probabilità che qualcuno abbia la malattia prima di essere testato, che dipende da fattori, inclusi i sintomi e dalla prevalenza complessiva della malattia.

Quando le persone non riescono a utilizzare la probabilità pre-test nell’interpretazione di un risultato del test e si concentrano solo sul risultato del test stesso, perdono un’informazione vitale. In realtà, si tratta di un errore logico chiamato “negligenza del tasso  di base”, molto comune nell’interpretazione delle statistiche. Qui, la probabilità pre-test è il tasso di base.

I medici stimano inconsciamente le probabilità pre-test nella pratica quotidiana e usano queste stime nella diagnosi dei pazienti. Tuttavia, di fronte a una malattia nuova e sconosciuta come il COVID-19, tale stima intuitiva è meno affidabile, quindi il medico utilizzerà informazioni specifiche per stimare la probabilità pre-test, come:

  • La conoscenza dei tassi locali di infezione da COVID-19 da dati nazionali [9] e regionali [10] data
  • i sintomi e i segni dei pazienti [11]
  • la probabilità di diagnosi alternative basate sui sintomi
  • la storia di esposizione del paziente al COVID-19.

L’effetto delle probabilità pre-test sul significato pratico del risultato di un test è dimostrato nel caso seguente (vedi text box). Come chiarisce questo esempio, un singolo risultato negativo del test non è affidabile se la probabilità pre-test è elevata.

Quando un test negativo al COVID-19 vuol dire restare a casa

Nel picco del COVID-19 del gennaio 2021, un medico di base di 52 anni a Londra sviluppa tosse, febbre intermittente e si sente male. Il secondo giorno della  malattia, esegue un tampone per il COVID-19, che risulta negativo. La tosse e la febbre persistono, ma si sente abbastanza bene per tornare al lavoro. Come dovrebbe comportarsi?

La probabilità pre-test è alta in qualcuno come questo medico, che ha sintomi tipici di COVID-19, un rischio di esposizione dovuta alla sua professione e che lavora in

una regione ad alta prevalenza (Londra). Potremmo stimare ,attraverso la sua probabilità pre-test, che abbia il COVID-19.  Se fa un test RNA/PCR virale e riceve un risultato negativo, ha ancora una probabilità del 56% di avere il COVID-19. Ciò significa che anche con un risultato negativo del test, questo medico è molto più probabile che non abbia la malattia. Se questa dottoressa dovesse tornare al lavoro, ci sarebbe un alto rischio di infettare i suoi pazienti e colleghi. È quindi importante per lei autoisolarsi, anche se i risultati del test sono negativi. In questa situazione, i risultati negativi del test possono essere molto fuorvianti.

Questo caso illustra il rischio di abbandono del tasso di base: si può essere tentati di riporre troppa fiducia nei risultati di un test “obiettivo” e di ignorare ciò che indicano i sintomi e i tassi di infezione locali.

L’idea che la probabilità pre-test possa influenzare l’affidabilità del risultato può sembrare un po’ controintuitiva, ma la seguente infografica (immagine 1) illustra questo effetto. Mostra i risultati quando vengono testate 100 persone con una probabilità pre-test di avere il COVID-19 dell’80% (utilizzando un test con una sensibilità del 70% e una specificità del 95%). Questa probabilità pre-test è realistica per le persone che hanno sintomi e che potrebbero essere già state esposte all’infezione.

Figura 1: Infografica che mostra i risultati per 100 persone testate per COVID-19, supponendo una probabilità pre-test dell’80% .
Copyright 2020, BMJ Publishing Group Ltd 

In questo esempio, il numero di falsi positivi è molto basso: solo una persona su 100. Ma il numero di falsi negativi è molto più alto, 24 su 100. Il pericolo è che queste persone possano presumere, basandosi esclusivamente sul risultato del test, che non hanno bisogno di autoisolarsi, e quindi escono e infettano più persone.

Questa infografica interattiva  mostra come i numeri di veri e falsi positivi e negativi sono influenzati dalla probabilità pre-test. Si può modificare la probabilità pre-test e vedere come cambiano i risultati del test. Si possono anche modificare i valori di sensibilità e specificità per vedere come questi influiscono sui risultati.

Calcolatore interattivo del test COVID-19 sul sito web BMJ
Copyright 2020, BMJ Publishing Group Ltd

Quali sono le implicazioni per la pratica e la politica?

Mentre i test positivi al COVID-19 sono clinicamente utili, i test negativi devono essere interpretati con cautela, tenendo

conto della probabilità pre-test. della malattia. A causa del tasso relativamente alto di falsi negativi dei test PCR/RNA virale (e dei più recenti test di “flusso laterale”, che hanno un tasso di falsi negativi ancora più alto), comportano rischi sostanziali: i pazienti possono essere trasferiti nei reparti non-COVID-19, portando alla diffusione di infezioni acquisite in ospedale;[12] i caregiver potrebbero diffondere l’infezione ai dipendenti vulnerabili; e gli operatori sanitari rischiano di diffondere il COVID-19 a più individui vulnerabili. Tutti coloro che hanno un singolo test negativo ma presentano sintomi di COVID-19 dovrebbero essere avvisati di autoisolarsi, in linea con le linee guida per il sospetto COVID-19.

Punti chiave

  • Nessun test clinico è accurato al 100%.
  • L’interpretazione del risultato di un test clinico dipende da due cose: l’accuratezza del test e la probabilità pre-test della persona (o rischio stimato) della condizione prima del test.
  • Un risultato positivo per gli attuali test PCR/RNA virale COVID-19 ha più peso di un test negativo a causa dell’elevata specificità del test ma della minore sensibilità.
  • Se il tuo test COVID-19 risulta positivo, puoi essere certo di avere il COVID-19.
  • Un singolo test COVID-19 negativo non significa necessariamente che non si ha la malattia ed è importante autoisolarsi se si hanno sintomi.

Riconoscimento

Questo articolo è stato adattato ( con il permesso ) da Susan Watt da un articolo pubblicato in originesu BMJ : Watson J, Whiting FP, Brush JE (2020)Interpreting a covid-19 test result. BMJ369:m1808. doi: 10.1136/bmj.m1808

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References

[1] Corman VM et al. (2020) Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Eur Surveill 25:23–30. doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000045

[2] Vogels CBF et al. (2020) Analytical sensitivity and efficiency comparisons of SARS-COV-2 qRT-PCR assays. medRxiv 20048108. doi:10.1101/2020.03.30.20048108

[3] Day M (2020) Covid-19: identifying and isolating asymptomatic people helped eliminate virus in Italian village. BMJ 368:m1165. doi:10.1136/bmj.m1165

[4] Pollock AM et al. (2020) Covid-19: why is the UK government ignoring WHO’s advice? BMJ 368:m1284. doi:10.1136/bmj.m1284

[5] Watson J, Whiting FP, Brush JE (2020) Interpreting a covid-19 test result. BMJ 369:m1808 data supplement: https://www.bmj.com/content/bmj/suppl/2020/05/12/bmj.m1808.DC1/watj056527.ww1.pdf

[6] Sethuraman N et al. (2020) Interpreting diagnostic tests for SARS-CoV-2. JAMA 323:2249-2251. doi:10.1001/jama.2020.8259

[7] Wang W et al. (2020) Detection of SARS-CoV-2 in different types of clinical specimens JAMA 323:1843–1844. doi:10.1001/jama.2020.3786

[8] Woloshin S, Patel N, Kesselheim AS (2020) False Negative Tests for SARS-CoV-2 Infection — Challenges and ImplicationsN Engl J Med 383:e38. doi:10.1056/NEJMp2015897

[9] Worldometer Covid-19 Coronavirus pandemic data: https://www.worldometers.info/coronavirus/#countries

[10] Public Health England COVID-19: track coronavirus cases: https://www.gov.uk/government/publications/covid-19-track-coronavirus-cases

[11] Centre for Evidence-Based Medicine COVID-19 signs and symptoms tracker: https://www.cebm.net/covid-19/covid-19-signs-and-symptoms-tracker/

[12] Nacoti M et al. (2020) At the epicenter of the covid-19 pandemic and humanitarian crises in Italy: changing perspectives on preparation and mitigationNEJM Catalyst doi:10.1056/CAT.20.0080

Resources

Review

L’attuale pandemia ha introdotto tutti noi al nuovo concetto di test rapido della malattia e periodi di quarantena. La distribuzione di test accessibili ha fatto sì che ora possiamo essere certi se abbiamo contratto il COVID-19, un risultato positivo, ma non possiamo essere così sicuri se abbiamo un risultato che è negativo per il virus. L’interpretazione dei risultati negativi è un affare difficile e richiede informazioni sulla malattia locale così come un modello matematico di ricerca. Questo articolo si concentra sull’interpretazione dei test negativi e può essere usato per dimostrare alle persone quanto possa essere difficile. Può essere usata per suscitare delle discussioni sulla validità dei test anche se ci si sente bene, sulla similarità dei segni e dei sintomoi la difficoltà della diagnosi accurata in assenza del test. Potrebbero fare un gioco di ruolo fra medico e paziente per spiegare perché qualcuno con un test negativo al Covid, che è stato in diretto contatto con un paziente noto, positivo al Covid, dovrebbe autoisolarsi. Potrebbero spiegare come una probabilità pre-test possa alterare la probabilità di risultati di falsi negativi. Gli studenti potrebbero discutere dell’etica e dell’affidabilità  del test per tutti, in modo del tutto indipendente, dai sintomi, valutando le aree dove ciò è accaduto e l’impatto che ha avuto. Gli studenti di biologia avanzata, potrebbero fare ricerche  sulla replica virale e la tecnica della reazione a catena della polimerase nella rilevazione dei virus RNA e mettere in relazione ciò con la carica virale.


Dott. Shelley Goodman, Docente di Scienze  Applicate, Regno Unito




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