Оксинтомодулин – нова терапия срещу затлъстяването?

Submitted by rau on Wed, 2008-06-04 08:46. Biology | Bulgarian | Cutting-edge science | Issue 6 | Medicine

Превод Мария Андрушко

Изображение, предоставено то Кейти Уайн

Кейти Уайн и Стив Блум от Кралския колеж в Лондон, Великобритания, описват своята работа върху хормон, който би могъл да се справи с причините за затлъстяването.

Затлъстяването завладя Европа. Установено е, че от 350 милиона възрастни, живеещи в Европейския съюз, около 200 милиона са с наднормено тегло или затлъстяване. В действителност, процентът на хората с наднормено тегло или затлъстяване в някои страни от ЕС е дори по-голям, отколкото в САЩ. Най-обезпокояващ обаче е фактът, че броят на децата с наднормено тегло в европейските страни се увеличава всяка година с 400000: явно проблемът със затлъстяването ще става все по-сериозен за в бъдеще.

Затлъстяването увилечава риска от сърдечни заболявания, диабет, инсулт, инфаркт, болести на дихателните органи, артрит и дори рак. Бързо разпростиращото се заболяване не само се отразява негативно върху здравето, но поглъща и 7% от фондовете на ЕС за здравеопазване. Рискът да се развият заболявания вследствие на затлъстяването би могъл да бъде намален дори само чрез загуба на 5% от телесната маса. Въпреки това кампаниите на общественото здравеопазване, чиято цел е да изтъкнат предимствата на здравословното хранене и упражненията, не са попречили на европейците прогресивно да напълняват. Понастоящем достъпното лекарствено лечение, съчетано с диета, дава само временни резултати и се съпътства от странични ефекти. Основната гастро-интестинална оперативна намеса дава желаните резултати – трайно намаляване на теглото, но се прилага само в крайни случаи поради честите следоперативни усложнения. Научноизследователските групи по света търсят спешно ефективно лечение на затлъстяването. Департаментът по Метаболитна медицина в Кралския колеж в Лондон, водещ в проучванията върху апетита, наскоро публикува заинтригуващо изследване за ролята на чревния хормон Оксинтомодулин като нова възможност в борбата със затлъстяването.

Оксинтомодулин, един от интестиналните хормони, се отделя под формата на малки молекули в гастро-интестиналния тракт, като във физиологичните му действия влиза въздействието върху храносмилането и апетита. Въпреки всичко този хормон не е поредната новост в научната сфера, тъй като е открит преди две десетилетия, когато се установява, че намалява стомашната киселина, а при гризачите забавя изпразването на стомашното съдържание. Изследванията от онова време не установяват същия ефект на хормона при хората, а сведенията за неговата роля в контрола на апетита бяха изложени едва наскоро. Оксинтомодулин се отделя в тънките черва след всяко ядене в съответствие с поетите калории. Предишните изследвания показват, че прилагането на синтетичен оксинтомодулин намалява апетита: това подсказва, че след ядене в своето естествено състояние хормонът сигнализира на мозъка да изпита чувство за “пълнота” и “ситост” (вж. по-долу).

Това проучване подтикна интереса към развитието на пептида като възможна терапия за затлъстяването: на тялото се подава естествен сигнал за ситост и по този начин се намалява приемът на храна. Телесното тегло се поддържа чрез баланса между приетата и изразходваната енергия (вж. по-долу). Цялостният разход на енергия може да бъде разделен на разход на енергия вследствие на метаболитните процеси в организма в нормално състояние и разход на енергия по време на физическо натоварване. Затлъстяването е резултат от преяждане и слаба физическа активност, което води до увеличаване на телесната маса. Наскоро ние проведохме изследвания с доброволци - здрави хора с наднормено тегло и такива със затлъстяване, за да проучим ефекта на оксинтомодулин върху приема на храна, разхода на енергия и телесната маса.

Направено е било двойно, плацебо-контролирано изследване с 15 здрави доброволци с наднормено тегло, които са научени да си инжектират оксинтомодулин подкожно точно преди ядене – три пъти на ден. Приемът на храна и разходът на енелгия са били измервани всеки четири дена и сравнявани с резултатите от контролното изследване, в което същите хора за подобен период от време са приемали физиологичен разтвор плацебо, а не оксинтомодулин. По време на тестването нито доброволците, нито изследващите ги са знаели кое точно от двете вещества – оксинтомодулин или плацебо е използвано на различните етапи. Приемът на храна е бил отчитан при контролно ядене, включващо повече храна от необходимото. При него доброволците е трябвало да се хранят, докато се почувстват сити. Разходът на енергия, свързан с някаква дейност, е бил измерван чрез нов биосензор, който следи сърдечния ритъм и движенията на участника в нормална за него обстановка. Разходът на енергия в спокойно състояние е измерван чрез индиректна калориметрия, която отчита количеството на поетия кислород и на отделения въглероден двуокис.

Оксинтомодулин поражда ситост
Изображение, любезно предоставено от Кейти Уайн

Енергиен баланс
Изображение, предоставено то Кейти Уайн

Клинични опити с лекарства

Новите лекарства трябва да преминат серия от тествания, познати като фази, за да се прецени дали са ефективни и безопасни.

ФАЗА I: Ранно тестване с малка група, обикновено здрави доброволци, което трябва да установи безопасната дозировка и предполагаемите странични ефекти

ФАЗА II: По-голяма група доброволци (до 100) със заболяване. Чрез тази фаза трябва да се установи ефективността на медикамента за сравнително кратко време и неговата безопасност. И двете изследвания, описани в тази статия, са тествания в ранна Фаза II.

ФАЗА III: Протича чрез тестване на голяма група доброволци (до няколко хиляди) със заболяване за по-дълъг период от време – година или повече, за да се сравни лечението с вече съществуващо такова или с контролно, използващо плацебо.

ФАЗА IV: В тази фаза продължава тестването на лекарството, обикновено след като е одобрено, за да се установи ефективността на лечението при по-широко използване и да се проучат дълготрайните рискове и ползи.

Този процес е важен, за да има сигурност, че ползата от лечението е по-голяма от каквито и да са странични ефекти, но тъй като включва няколко фази, може да отнеме години, за да достигне медикаментът до хората.

Потенциални лекарства против затлъстяване, които преминават през всяка фаза от клиничните изследвания за периода 1994-2007. Въпреки че много потенциални лекарства се проучват, малко достигат до пазара. Понастоящем само два продукта са лицензирани в САЩ.

Фаза	I	II	*III*	IV
*Брой*	124	259	169	55

Резултатите от изследването показват, че след инжектирането на оксинтомодулин доброволците са приели средно с 128 калории или 17,3% по-малко, без да изгубят наслада от храната. Още повече, че по време на лечението с оксинтомодулин техният разход на енергия вследствие на физическа дейност значително се е увеличил с до 143 Kcal/ дневно или 26,2% (вж. по-долу B). Увеличаването на активността е довела до цялостно увеличаване на разхода на енергия с 9,4% (вж. по-долу С), въпреки че разходът в спокойно състояние е останал непроменен. В началото от хората с наднормено тегло или затлъстяване се очаквала ниска активност, но след употребата на оксинтомодулин тя достигнала нормални нива (вж. по-долу D) като резултат от повечето изразходвана енергия през деня. Тези изследвания показват, че оксинтомодулин би могъл да бъде идеалното средство в борбата със затлъстяването, тъй като подтиска апетита и същевременно увеличава двигателната дейност до нормалните нива.

Ефектът на оксинтомодулин. Средни резултати от изследвания и изследвания с висока статистична сигурност (една звезда=95%; две звезди=99%)
Схема на Кейти Уайн

За да се проучи ефектът на оксинтомодулин за по-дълъг период от време, бе направено допълнително изследване с използване на плацебо-контрол. В него отново нито изследващите, нито изследваните знаеха какво лекарство приемат – оксинтомодулин или плацебо. То имаше за цел да установи ефекта от повторна употреба на оксинтомодулин върху теглото и нивата на хормоните (контролиращи мазнините) при здрави хора с наднормено тегло и при доброволци, страдащи от затлъстяване. В това изследвасне за период от четири седмици 14 участници бяха инжектирани с оксинтомодулин, а 12 приемаха физиологичен разтвор плацебо.

Лечението с оксинтомодулин значително намали приема на храна и това ефикасно действие можеше да се проследи чак до края на изследването. Хората в групата, приемащи оксинтомодулин, намалиха теглото си с 2,3 кг, а тези в групата, приемащи плацебо, само с 0,5 кг (вж. по-долу).

Така лечението с оксинтомодулин доведе до допълнително отслабване с 0,45 нж на седмица, тоест скоростта на загубата на теглото при употребата на оксинтомодулин е по-висока от скоростта, постигната с лечение на което и да е друго одобрено средство. Нивата на лептин и адипонектин бяха също измервани, тъй като тези хормони се секретират съобразно количеството мастна тъкан и по този начин служат като маркери, които отчитат трупането на мазнини. След четириседмична терапия с оксинтомодулин промените в количеството на лептин и адипонектин в кръвта бяха пропорционални на намаляването на мастната тъкан. Следователно, тези резултати показват, че приемът на оксинтомодулин намалява както телесното тегло, така и “запасите” от мастна тъкан при хора с наднормено тегло или затлъстяване.

Кризата със затлъстяването до голяма степен се дължи на лесно достъпните, включително вкусни “калорийни бомбички” и на липсата на физическо натоварване. Традиционното подлагане на диета намалява разхода на енергия, като по този начин прави отслабването изключително трудно за хора с наднормено тегло. За разлика от подлагането на диети употребата на оксинтомодулин намалява приема на храна и увеличава разхода на енергия. Този ефект на оксинтомодулин най-вероятно се контролира от хипоталамуса (вж. таблица). Намаляването на апетита беше постоянно за четириседмичния период. През това време наблюдавахме значителна загуба на тегло, както и загуба на мастна тъкан при участниците.

Най-успешното лечение на затлъстяването в момента е оперативната намеса, която е сведена до минимум, като вземем пред вид факта, че подлагането на операция е риск, който освен всичко друго може да доведе и до появата на странични ефекти.

Промяна в теглото на доброволците след клиничните тестове. Средни резултати от изследвания и изследвания с висока статистична сигурност (една звезда=95%; две звезди=99%)
Схема на Кейти Уайн

Операция, която кара храната да “пропусне” част от интестиналния тракт, променя нивата на отпусканите хормони, включително увеличава секрецията на оксинтомодулин, а това от своя страна води до загуба на апетит. Успешното отслабване, наблюдавано след хирургически предизвиканото увеличение в кръвта на оксинтомодулин, подсказва, че лечението с този хормон в продължение на няколко години може да е успешно и без да се прилага операция.

Големи клинични изследвания са необходими сега, за да потвърдят терапевтичния потенциал на оксинтомодулина за по-дълъг период от време. Тези изследвания във Фаза III ще тестват ефективността на хормона сред стотици и хиляди доброволци. Това многомащабно изследване е необходимо, за да се установи със сигурност полезното действие на лечението и за да се проследят някои нетипични странични ефекти, ако има такива, които не са се проявили в предишните тествания. Използването на собствения метод на тялото да регулира теглото си може да се окаже /чудесен/ начин за лечение на затлъстяването, при това без страничните ефекти, познати от използването на сегашните одобрени лекарства. В бъдеще този метод би могъл да се окаже подходящото решение в борбата със затлъстяването, а оксинтомодулин неговото ефективно оръжие.

Хипоталамусът

Оксинтомодулин действа върху хипоталамуса, област от мозъка, която е важна за контрола на енергийния баланс. Оксинтомодулин и други хормони могат да преминат бариерата между кръвта и мозъка чрез друга специализирана област близо до хипоталамуса. Тогава хипоталамусът може да получи и интегрира сигналите от тези вещества. Секретират се невромедиатори, които изпращат съобщения от хипоталамуса до много други различни области от мозъка и в резултат поведението ни се променя. Така увеличаването на оксинтомодулин в кръвта ни кара да се чувстваме сити, увеличавайки нивата на физическата ни активност. Тези действия на оксинтомодулин са логически свързани, тъй като, след като мозъкът се е почувствал “пълен” и “нахранен”, т.е. с достатъчен приход на енергия/, вече може да увеличи нивата на физическата активност, разполагайки с достатъчно енергия, която да изразходва.

Източници

Описаното тук изследване е било публикувано, както следва:

Wynne K et al. (2005) Subcutaneous Oxyntomodulin Reduces Body Weight in Overweight and Obese Subjects: A Double-Blind, Randomized, Controlled Trial. Diabetes 54: 2390-2395

Wynne K, Park AJ, Small CJ, Meeran K, Ghatei MA, Frost GS, Bloom SR (2006) Oxyntomodulin increases energy expenditure in addition to decreasing energy intake in overweight and obese humans: a randomised controlled trial. International Journal of Obesity 30: 1729-1736. doi:10.1038/sj.ijo.0803344

Департамент по Метаболична Медицина, сайта на Imperial College Лондон

Доклад върху затлъстяването на Международното сдружение за проблема със затлъстяването ще намерите на: www.iotf.org/aboutobesity.asp

Доклад върху детското затлъстяване на Международното сдружение за проблема със затлъстяването ще намерите на: www.iotf.org/childhoodobesity.asp

Сериите BigPicture на theWellcomeTrust предоставят на учители и ученици от (16 и нагоре )както най-нова информация за открития в сферата на биомедицината, така и социалните и етически изводи от проведените изследвания. Тези материали могат да бъдат свалени или поръчани он-лайн. Скорошен брой на BigPicture върху затлъстяването ще намерите на: www.wellcome.ac.uk/node5951.html

Рецензия

Затлъстяването, диетите и здравословното хранене са от голям интерес за младите хора. Тази статия предоставя солидни научни данни върху ролята на централния мозък в контрола на приема на храна и физическа натовареност и повдига много други теми за дискусия:

Контролът на протеинния синтез и възможните проблеми в интестиналните клетки
Циркулацията на оксинтомодулин и неговото действие върху хипоталамуса, а именно секретирането на невромедиатори и размяната на информация между мозъка и тялото.
Хипотезата, че чувството на ситост води до по-висока физическа активност
Ефектите върху хормоналния метаболизъм –и положителни, и отрицателни – след инжектиране на хормони
Съвременният интерес към анорексичните и булимичните заболявания и сложността в регулирането на теглото.

Освен това тази статия е прекрасен пример за научните и медицинските подходи, които търсят лек за всекидневните рискове за здравето. Съдържанието може да бъде лесно пригодено за ученици в средните училища, които е интересуват най-вече от пълнеенето или отслабването. По-големите ученици могат да бъдат привлечени от взаимодействията между мозъка и тялото, от консумирането на храна и физическата активност, както и от механизмите на клетъчния контрол на физиологичните функции. Подробното описание на клиничните изследвания с лекарства може да бъде използвано, за да обогати по-яркото обучение по биология.
Фридлинде Кротшек, Германия