Alimentos que nos moldam: como a dieta pode mudar o nosso epigenoma Understand article

Tradução de Isabel Queiroz Macedo. Somos o que comemos – literalmente. A dieta pode influenciar as ligeiras variações no nosso genoma que estão na base de várias doenças, como cancro e obesidade.

A hélice de ADN
Imagem cortesia de mstroeck
/ Wikimedia Commons

Quando nos vemos ao espelho podemos perguntar “como é que, tendo todas as células do corpo o mesmo ADN, os nossos órgãos têm aparências e funções tão diferentes? Com o progresso recente em epigenética, começamos agora a entender. Sabemos hoje que as células usam o seu material genético de várias maneiras: os genes são ligados e desligados, resultando no nível surpreendente de diferenciação tecidular no nosso corpo.

A epigenética descreve os processos celulares que determinam se um certo gene é transcrito e traduzido na proteína correspondente. A mensagem pode ser transmitida por pequenas modificações químicas, reversíveis, na cromatina (figura 1). Por exemplo, a adição de grupos acetilo (acetilação) a proteínas ligadas a ADN (histonas) aumenta a transcrição. Por outro lado, a adição de grupos metilo (metilação) a certas regiões reguladoras do próprio ADN reduz a transcrição. Estas modificações, em conjunto com outros mecanismos de regulação, são particularmente importantes durante o desenvolvimento embrionário – quando o momento exacto de activação da transcrição é crucial para assegurar uma diferenciação celular correcta – mas continua a ter efeito na vida adulta.

As modificações epigenéticas podem ocorrer como resposta a estímulos ambientais, sendo a dieta alimentar um dos mais importantes. Os mecanismos através dos quais a dieta afecta a epigenética não estão completamente esclarecidos, mas conhecem-se bem alguns exemplos.

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ampliar.
Figura 1: Modificações
epigenéticas na estrutura da
cromatina envolvem
principalmente acetilação de
histonas – que aumenta a
transcrição – e metilação de
ADN, em que os grupos
metilo se ligam
covalentemente a citosina,
tornando a estrutura da
cromatina menos acessível.
Estas modificações são
reversíveis, permitindo que
a actividade de genes se
adapte a condições
ambientais, ou sinais,
diferentes. 

This image was updated on the
13 May 2014. Imagem cortesia
de Cristina Florean

Durante o inverno de 1944-45, a Holanda sofreu uma fome terrível como resultado da ocupação alemã, e o aporte energético da população caiu para menos de 1000 calorias por dia. As mulheres continuaram a conceber e a ter filhos nesses tempos difíceis, e essas crianças são hoje adultos com cerca de setenta anos. Estudos recentes revelaram que estes indivíduos – expostos a restrições calóricas no útero materno – têm uma taxa mais elevada de doenças crónicas, como diabetes, doença cardiovascular e obesidade, que os seus irmãos. Os primeiros meses de gravidez parecem ter tido o efeito mais importante no risco de doença.

Como é que algo que aconteceu muito antes do nascimento pode influenciar a vida 60 anos mais tarde? A resposta parece residir nas adaptações epigenéticas do feto como resposta às carências nutricionais a que esteve sujeito.

Não se sabe ainda quais são exactamente as alterações epigenéticas, mas descobriu-se que indivíduos expostos a fome no útero têm um menor grau de metilação de um gene implicado no metabolismo da insulina (o gene do factor de crescimento semelhante à insulina tipo II) do que os seus irmãos não expostos (Heijmans et al., 2008). Isto tem algumas implicações surpreendentes: apesar de teoricamente as alterações epigenéticas serem reversíveis, modificações úteis que tiveram lugar durante o desenvolvimento embrionário podem persistir na idade adulta, apesar de já não terem utilidade e poderem mesmo ser prejudiciais. Algumas destas modificações podem persistir por gerações, afectando os netos das mulheres expostas (Painter et al., 2008).

Figura 2: Duas larvas de
abelha rainha a flutuar em
geleia real na sua célula
real. As larvas de rainha
são alimentadas
exclusivamente de geleia
real, o que desencadeia o
desenvolvimento do fenótipo
rainha, permitindo a
reprodução. 

Imagem cortesia de Waugsberg
/ Wikimedia Commons

Os efeitos da dieta alimentar durante os primeiros estádios de vida na epigenética são também claramente visíveis entre as abelhas. O que diferencia abelhas obreiras, estéreis, da rainha, fértil, não é a genética, mas sim a dieta no estado larvar (figura 2). As larvas destinadas a rainha são alimentadas exclusivamente de geleia real, uma substância segregada pelas abelhas obreiras, que activa o programa genético responsável pela fertilidade da rainha.

Outro exemplo surpreendente da influência da nutrição na epigenética durante o desenvolvimento foi encontrado em ratinhos. Indivíduos com um gene agouti activo têm pêlo amarelo e propensão para a obesidade. No entanto, este gene pode ser desligado por metilação de ADN. Se uma ratinha agouti grávida receber suplemento dietético dador de grupos metilo – como ácido fólico ou colina – os genes agouti do bebé ficam metilados e consequentemente inactivos. Estes bebés ainda possuem os genes agouti, mas não manifestam o fenótipo agouti: têm pêlo castanho e não têm tendência acrescida para obesidade (figura 3).

Clicar na imagem para
ampliar. Figura 3: O modelo
ratinho agouti. O fenótipo
depende da dieta da mãe
durante a gravidez.
A: Normalmente o gene
agouti está asssociado a pêlo
amarelo e tendência para
obesidade. B: Ratinhos cuja
mãe recebeu suplemento
dietético de dadores de
metilo têm o gene agouti
metilado e portanto inactivo,
o que resulta em fenótipo de
pêlo castanho e liso.

Imagem cortesia de Cristina
Florean

A ingestão insuficiente de ácido fólico está também implicada em certas anomalias de desenvolvimento em humanos, como espinha bífida e outros defeitos no desenvolvimento do tubo neural. Para evitar esses defeitos é muito usual prescrever suplementos de ácido fólico a mulheres grávidas ou que pretendam engravidar (ver Hayes et al., 2009).

E sobre o efeito da dieta na epigenética em indivíduos adultos? Muitos componentes dos alimentos têm a capacidade de causar modificações epigenéticas em seres humanos. Por exemplo, bróculos e outros vegetais crucíferos contêm isotiocianatos, que podem aumentar a acetilação de histonas. A soja, por outo lado, é uma fonte da isoflavona genisteína, que, segundo se crê, diminui a metilação de ADN em certos genes. O polifenol epigalocatequina-3-galato, presente em chá verde, tem várias funções biológicas, incluindo a inibição de metilação de ADN. A curcumina, presente em açafrão-da-índia (Curcuma longa), pode ter múltiplos efeitos na activação de genes, visto que inibe a metilação de ADN e modula a acetilação de histonas. A figura ilustra outros exemplos de moléculas epigeneticamente activas.

Mercado de fruta em Espanha
Imagem cortesia de Marcel
Theisen / Wikimedia Commons

A maioria dos dados coligidos sobre estes compostos foram obtidos por experiências in vitro. Testaram-se em linhas celulares os compostos purificados e mediram-se os seus efeitos em alvos epigenéticos. Está ainda por provar que a ingestão de alimentos ricos nestas substâncias tem os mesmos efeitos que os observados em modelos celulares (Gerhauser, 2013).

No entanto, estudos epidemiológicos sugerem que populações que consomem elevadas quantidades de alguns destes alimentos parecem ser menos propensas a certas doenças (Siddiqui et al., 2007). Mas muitos destes compostos têm outras funções biológicas além dos efeitos epigenéticos. Um alimento pode conter múltiplas moléculas biologicamente activas, tornando difícil estabelecer uma correlação directa entre actividade epigenética e efeito global no organismo. Finalmente, todos os alimentos sofrem várias transformações no tracto digestivo, pelo que não se sabe que percentagem de composto activo atinge realmente o alvo molecular.

Como resultado dos seus efeitos alargados, as modificações epigenéticas estão envolvidas no desenvolvimento de muitas doenças, incluindo alguns cancros e doenças neurológicas. As células tornam-se malignas, ou cancerosas, quando modificações epigenéticas desactivam genes supressores de tumores, genes que evitam proliferação celular excessiva (Esteller, 2007). Sendo estas modificações epigenéticas reversíveis, há grande interesse em encontrar moléculas – especialmente fontes dietéticas – que possam reverter estas alterações prejudiciais e evitar o desenvolvimento de tumores.

Todos sabemos que uma dieta rica em fruta e vegetais é saudável, mas há cada vez mais evidências de que pode ser muito mais do que isso e ter implicações muito significativas na saúde a longo prazo e na esperança de vida.

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Author(s)

Cristina Florean doutorou-se em Ciências Biomédicas nas universidades de Pádua e Bordeaux. Durante os seus estudos de doutoramento trabalhou sobre a doença de Alzheimer e triagem e optimização de medicamentos. Esteve um ano na Universidade de Udine a fazer estudos sobre cancro e enzimas epigenéticas, e actualmente trabalha no Luxemburgo, no Laboratório de Biologia Molecular e Celular do Cancro (Laboratoire de Biologie Moleculaire et Cellulaire du Cancer), com uma bolsa de pós-doutoramento. Os seus interesses de investigação actuais versam sobre compostos naturais com actividade epigenética, como candidatos a drogas anti-cancerígenas, e sobre processos epigenéticos ligados à carcinogénese.


Review

O artigo estabelece uma ligação entre dieta durante a gravidez e alterações na expressão de genes devidas a mecanismos de acetilação de histonas (aumento da transcrição) e metilação (redução da transcrição). Usando exemplos em humanos, ratinhos e abelhas, o artigo mostra que a falta de certos nutrientes pode afectar o desenvolvimento de determinadas características em crianças. Além disso, trata de efeitos da dieta na epigenética na idade adulta, indicando uma lista de alimentos que se sabe terem efeito positivo na saúde.

Este artigo pode ser usado como base para uma discussão sobre escolhas dietéticas saudáveis em comparação com junk food, de modo a consciencializar os alunos para as possíveis consequências do seu comportamento alimentar.

Este artigo pode ser usado numa aula de revisão sobre tópicos básicos de expressão genética.

Potenciais questões poderão incluir:

  • Qual a estrutura e função das histonas?
  • Quais os principais mecanismos de regulação da expressão genética?
  • Como é que o genótipo influencia o fenótipo?
  • Como é que as condições ambientais (internas ou externas) influenciam a expressão genética?
  • A diabetes é um bom exemplo de uma doença ligada à dieta. Pode descrever as causas da diabetes?

Monica Menesini, Liceo Scientifico Vallisneri Lucca, Itália




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