Estudiar los cromosomas para comprender cómo comienza el cáncer

Esta escena ha sucedido en muchos hogares: toda la familia de rodillas por el suelo buscando las cuentas de colores mientras un niño angustiado les observa sosteniendo los restos de su collar favorito.

Cuando se han recuperado la mayoría de las cuentas, un amable adulto las ensarta en una nueva cuerda y se acabó el problema. A no ser que el niño no quede satisfecho más que con una copia exacta del collar original: hay que encontrar todas las cuentas –incluso las que acabaron debajo del armario y del sofá- pero volver a ensartarlas en el orden correcto puede que no sea una tarea sencilla.

En el hospital de la Universidad de Heidelberg, Alemania, Andreas Kulozik encontró una familia que tenía un problema mucho más grave: una niña pequeña y su hermano habían desarrollado tumores muy agresivos. En un primer análisis genético, Andreas encontró que los hermanos tenían la misma mutación en el gen TP53. Tenían la misma mutación en todas las células, no sólo en las cancerosas, lo que significaba que la habían heredado de sus padres, no eran mutaciones adquiridas que dan lugar al tumor.

Cuando Jan Korbel, del European Molecular Biology Laboratory^w1 comenzó a colaborar con Stefan Pfister y Peter Lichter, del German Cancer Research Center^w2 dos especialistas en genética de tumours cerebrales en niños, pareció un buen punto de partida. Como parte del International Cancer Genome Consortium, Jan, Stefan y Peter estaban secuenciando por primera vez el genoma completo de células cancerosas infantiles. El meduloblastoma es el tipo de cáncer cerebral más común en niños, es el más letal de los cánceres infantiles y constituye la segunda causa de mortalidad infantil en países desarrollados, tras las muertes por accidentes de tráfico.

“Cuando secuenciamos el ADN nos dimos cuenta de que en el genoma de la niña había un caos que no sabíamos explicar” dice Tobias Rausch, del grupo de investigación de Rausch, que se encargó del análisis de datos. “Cuando vimos un artículo de otro grupo que describía un nuevo fenómeno llamado cromotripsis, nos dio la clave”, añade Adrian Stütz, otro miembro del grupo.

Los científicos también se dieron cuenta de que estaban viendo la cromotripsis, el equivalente al collar roto: un cromosoma (a veces dos) que ha estallado en pequeños fragmentos y después se ha reparado faltando algunas piezas y colocando otras en orden equivocado. Al analizar más muestras se dieron cuenta de que esto sucedía en todos los tejidos cancerosos de los pacientes de meduloblastomas que tenían una mutación heredada en el TP53, pero no en los pacientes con el gen TP53 normal o en tejidos sanos de pacientes con meduloblastoma.

“Esto nos hizo sospechar que estos tres hechos estaban relacionados” apunta Jan. “Creemos que una mutación en el TP53 puede causar que los cromosomas estallen o quizás impiden que la célula reaccione adecuadamente. De alguna forma esto provoca unos tipos de cáncer muy agresivos”

Entonces, ¿cómo puede provocar una mutación en el TP53 que los cromosomas estallen y causen el cáncer? Los científicos saben que el TP53 previene que la parte final de los cromosomas se ‘deshilachen’, mediante la protección con telómeros –unas fundas que mantienen unidos los finales de los cromosomas. En opinión de Jan y sus colaboradores, si el TP53 es defectuoso, los telómeros no funcionarían bien y los cromosomas se podrían pegar entre sí.

En esta situación, cuando una célula tenga que dividirse, los cromosomas que están pegados entre sí podrían causar problemas. Podrían ser arrastrados en direcciones contrarias. Una tracción excesiva sobre los cromosomas sería como una cuenta del collar que se ha arrancado con demasiada fuerza, se rompería en pedazos dispersando fragmentos de ADN. Los mecanismos celulares intentarían recomponer el cromosoma pero podrían faltar algunos fragmentos y otros se podrían colocar en diferente posición o incluso en otro cromosoma.

Por otra parte, el TP53 también juega un papel clave en la búsqueda de daños en el ADN. Si este guardián del genoma encuentra demasiados errores puede llevar a esta célula al suicidio programado (apoptosis) o al equivalente celular del envejecimiento (senescencia) para prevenir que la célula se divida y propague estos defectos genéticos.

Pero si el TP53 está mutado los daños del ADN podrían pasar desapercibidos -daños como un ensamblaje de genes defectuoso por cromotripsis, independientemente de que el TP53 esté involucrado o no en la explosión del cromosoma. Como consecuencia, los oncogenes –genes que producen cáncer podrían activarse y la célula podría comenzar a dividirse sin control creando un tumor. Jan, Stefan y Peter creen que estos efectos o un fallo en el TP53 podrían combinarse para provocar el cáncer en estos pacientes y ahora querrían investigar cómo sucede exactamente en cada paso.

Mientras tanto sus resultados ya han tenido repercusiones inmediatas para los clínicos como Andreas y Stefan y para sus pacientes. “Si las células tumorales de un paciente muestran signos de cromotripsis sabemos tenemos que buscar una mutación heredada en el TP53”, dice Stefan. Y esto es importante porque conociendo la mutación heredada del TP53 sabríamos que los tratamientos habituales contra en cáncer no son eficaces. Muchos tratamientos de químicos y radioterapia matan las células cancerosas dañando su ADN pero también afectan a otras células. En la mayoría de los pacientes, aunque les provoca dolorosos efectos secundarios, hay pocas secuelas a largo plazo. Pero no es así para los pacientes con una mutación heredada en el TP53. Como esta mutación está presente en todas las células, incluso en las sanas, sería difícil enfrentarse al ADN dañado.

Así, tratamientos que apuntan al ADN podrían convertir células sanas en cancerosas -produciendo los llamados ‘tumores secundarios y terciarios- “algo que vemos con frecuencia en pacientes con mutaciones heredadas en el TP53”, dice Stefan. Para estos pacientes, sería preferible prescribir tratamientos menos intensivos usando agentes que causen menos daño al ADN. Y si un paciente tiene una mutación heredada del TP53, le indica al médico que hay que analizar a a su familia. Si algún familiar sano porta la mutación, debería ser una señal para realizarle revisiones periódicas, pues es bastante probable que desarrolle tumores en algún momento a lo largo de su vida. “Y las mejor manera de luchar contra un cáncer –especialmente contra los que están relacionados con la cromotripsis- es un diagnóstico temprano”, señala Jan.

De hecho, los científicos creen que el 2-3% de todos los cánceres probablemente estén causados por cromotripsis, así el grupo de Jan está investigando si las mutaciones TP53 juegan un papel in otras explosiones cromosómicas en tumores distintos de los meduloblastomas. Ya han encontrado evidencias para relacionar cromotripsis y mutaciones TP53 heredadas en casos agudos de leucemia mieloide. En este tipo tan agresivo de cáncer de la sangre en adultos, Jan y sus colegas descubrieron que los pacientes con mutaciones en el TP53 no heredadas (por ejemplo, cuando se encuentran mutaciones del TP53 sólo en células tumorales) y signos de cromotripsis tienden a darse en personas mayores. Los científicos señalan que es lógico si consideramos el papel del TP53 en la conservación de los telómeros. Los extremos de nuestros cromosomas se acortan de manera natural cuando envejecemos y es más fácil que se peguen entre sí si la TP53 no funciona ben. Esto provoca que la cromotripsis -y el consiguiente cáncer- sea algo más probable, en opinión de los científicos.

El grupo de Jan continúa trabajando estos temas en los cánceres de cerebro, sangre y otros, para averiguar cómo, versiones defectuosas del TP53 están relacionas con la ‘explosión de los cromosomas’ como cuentas de un collar roto, así como que otros aspectos del funcionamiento de la célula están involucrados en el cáncer.

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