Evolución humana: comprobando las bases moleculares

El ADN de cada organismo contiene información sobre su historia evolutiva antigua y reciente. Estudiando los patrones y cambios en la secuencia de ADN, comparando secuencias de diferentes individuos o especies- es posible descubrir que les pasó. Podemos saber que genes o fragmentos del genoma es más probable que proporcionaran una ventaja a estos individuos y especies, permitiendo una mejor supervivencia y reproducción (ver el glosario para definiciones de los términos en negrita).

En un artículo anterior (Bryk, 2010), describí algunos ejemplos de estos cambios genéticos beneficiosos para los humanos y otros organismos. Demostrar qué cambios genéticos pueden haber sido beneficiosos es difícil, especialmente en humanos, pero lo que supone un reto todavía mayor es demostrar el mecanismo por el cual estos cambios pudieron llegar a mejorar la supervivencia y la reproducción de los organismos.

En el presente artículo muestro uno de los enfoques que los científicos pueden usar para identificar inicialmente regiones de nuestro genoma que pueden haberayudado a sobrevivir y a reproducirnos, y después probar cómo estas regiones pueden haber supuesto una ventaja para nuestros ancestros.

Una manera de identificar regiones del genoma que pueden ser potencialmente beneficiosas es comparar secuencias de DNA de muchos individuos de diferentes poblaciones. En el caso más simple, si una de estas poblaciones ha estado bajo una presión de selección (por ejemplo alto grado de radiación UV en una región soleada) que no existía en otra población la secuencia de ADN responsable de la correcta adaptación (por ejemplo, color de piel más oscuro) debería ser diferente.

En la gran mayoría de casos, las presiones de selección a las que fueron sometidas las poblaciones en el pasado son desconocidas, así como las secuencias genéticas responsables de estas adaptaciones. Comencemos pues comparando secuencias de ADN entre poblaciones humanas sin hacer suposiciones sobre qué resultados podemos obtener. La figura 1 muestra una comparación de este tipo para un único nucleótido del genoma humano.

Si varios individuos presentan diferentes nucleótidos en una posición concreta de la secuencia de ADN, esta diferencia se llama polimorfismo del nucleótido único (single nucleotide polymorphism SNP, que se pronuncia”‘snip”). Tres millones de estas variantes del genoma humano están catalogadas en la base de datos pública HapMap^w1. El SNP que se muestra en la figura 1, rs3827760, se encuentra en dos variantes o alelos. En este punto de la secuencia podemos encontrar dos bases: bien timina (T) bien citosina (C).

Cada círculo en la figura representa una única población, y describe la frecuencia de los dos posibles alelos en dicha población.

El alelo que contiene timina se encuentra presente en todas la muestras africanas y en gran parte se las europeas, pero no en las muestras del este de Asia y americanas, en las que la citosina es más común en esta posición de la secuencia (Sabeti et al., 2007, 2006; Xue et al., 2009).

Si hiciéramos esta comparación con otros tres millones de SNPs que encontramos en el HapMap veríamos que la distribución de las variantes del rs3827760 entre las poblaciones humanas es muy poco usual. Por eso rs3827760 merece una mirada más detallada, a pesar de que la distribución no nos dice nada sobre el potencial beneficio de las variantes (su valor adaptativo) o ni siquiera si son adaptativas. Lo único que sabemos hasta ahora es que, por algún motivo, la timina original que estaba presente en esta posición en las poblaciones humanas ancestrales en África cambió a citosina, y que este cambio se expandió al este de Asia y América. Incluso las estimaciones sobre cuando se produjo este cambio son muy poco precisas: en algún punto entre 1000 y 70000 atrás, todos los individuos del este de Asia presentaban la variante citosina.

¿Cómo podemos pues decidir si este patrón apareció debido a una selección positiva (es decir, la citosina confería una ventaja a las poblaciones del este de Asia y de América) o simplemente debido al azar? Para ver si el cambio en el ADN (timina a citosina) fue positivamente seleccionado, hay que echar un vistazo a la secuencia de ADN alrededor del SNP. Si la secuencia de ADN alrededor del rs3827760 fuera similar en todas las poblaciones, no tendríamos ninguna evidencia de que el SNP tuvo un efecto en la eficacia biológica inclusiva de estos organismos. Si, en cambio, una población (por ejemplo, este de Asia) estuvo expuesta a una presión selectiva y el rs3827760 contribuyó al desarrollo de la adaptación a esta presión selectiva, las secuencias de ADN alrededor del SNP serian diferentes entre las diferentes poblaciones. Para entender por qué esto es así, veamos la figura 2.

Cuando se comparan las secuencias de ADN alrededor de rs3827760, se hace evidente que la diversidad alrededor de las variantes de citosina en las poblaciones del este de Asia es mucho más baja que la diversidad alrededor de las variantes de tiamina en poblaciones de África y Europa (las poblaciones de América no fueron estudiadas). Estos resultados sugieren que la selección positiva fue responsable de la expansión de la variante de citosina en las poblaciones del este de Asia. Pero ¿fue realmente seleccionado, este SNP? ¿Tiene esto algún efecto?

No todos los cambios en las secuencias de ADN tienen un efecto en las secuencias de proteínas: la mayoría de los SNPs catalogados en la base de datos HapMap se encuentran o bien en partes del genoma no codificantes (es decir, entre genes) o son sinónimos, es decir, están localizados en regiones codificantes del genoma pero no producen cambios en la secuencia de la proteína codificada (see Figure 4).

En el caso de rs3827760 estamos de suerte, porque está localizado en la parte codificante del gen, hacia el final de un gen llamado EDAR, el cual está involucrado en el desarrollo de los folículos capilares, las glándula sudoríparas y los dientes. Además, el cambio de timina a citosina en la secuencia de ADN resulta en un cambio en la secuencia de la proteína: los africanos y los europeo (que tienen la variante de SNP con timina) tienen el aminoácido valina en la posición 370 de la proteína, mientras que los asiáticos del este y los americanos (con el nucleótido citosina) presentan el aminoácido alanina. Esta parte de la proteina está relacionada con interacciones con otras proteínas, y se sabe que mutaciones en esta zona están relacionadas con displasias ectodérmicas (desarrollo anormal de los dientes, el pelo y las glándulas sudoríparas) en humanos y en ratas (ver figura 5). Este hecho sugiere que el cambio en el aminoácido en la posición 370 puede no tan sólo cambiar la secuencia de la proteína sino cómo esta se comporta, afectando a las características físicas del propio organismo.

Para comprobar si el cambio en la secuencia de la proteína afecta realmente a su función, debemos fijarnos en experimentos en la ruta bioquímica en la que la proteína EDAR participa, una serie de reacciones que están involucradas en el desarrollo de folículos capilares, glándulas sudoríparas y dientes. Cuando estas reacciones se realizaron en el laboratorio, se encontró que la variante que contenía alanina (que se encuentra en la poblaciones de América y del este de Asia, y que está codificada por citosina en la variante del SNP) volvía la ruta bioquímica más activa que la variante que contenía valina (presente en las poblaciones africana y europea, y codificada por una timina en la variante SNP). Esto está relacionado con las comparaciones entre las estructuras del pelo, que mostraron que las personas que presentan la variante alanina tienen un pelo más grueso que las personas que presentan la variante valina. Para obtener una demostración más directa, se modificaron genéticamente ratones para aumentar la actividad de la ruta de EDAR. Estos ratones presentaban un pelo visiblemente más grueso, así cómo glándulas salivares más grandes, que los ratones con una actividad EDAR normal (Chunyan et al., 2008; Chang et al., 2009).

Todos estos resultados sugieren que las dos variantes del SNP (que contienen bien timina bien citosina) pueden afectar tanto a la estructura como a la función de la proteína EDAR, y pueden llevar a diferencias físicas en humanos: diferencias en el grosor del cabello y, potencialmente, en la talla de las glándulas salivales.

Las diferencias en las secuencias de ADN que podemos observar hoy en día son archivos históricos de experimentos naturales, y sólo podemos especular sobre cuales de las presiones selectivas a las que las poblaciones asiáticas y americanas fueron sometidas fueron responsables de la dispersión del alelo citosina. Pero la combinación de estudios genéticos, experimentos de laboratorio y modelos animales hace posible examinar las diferentes hipótesis sobre el papel funcional de las diferencias genéticas entre poblaciones o especies. Utilizando estas aproximaciones podemos descubrir las bases moleculares de adaptaciones pasadas en nuestros ancestros y en otros organismos, destacando cómo nos adaptamos constantemente a los cambios del entorno.