Klinische Studien verlassen sich auf mehr als nur Statistik Understand article

Der Zeitdruck, Behandlungen für COVID-19 zu finden, führte zu einer äußerst fehlerhaften klinischen Studie, die medizinische Behandlungen weltweit beeinflusste. Was ging schief?

Warum brauchen wir klinische Studien?

Als die ersten Patienten mit COVID-19 in den Krankenhäusern autftauchten, gab es keine medizinischen Richtlinien, an welchen sich die Ärzte orientieren konnten. Die Krankheit war neu und es gab keine bekannten Behandlungsmethoden. Die Entwicklung eines neuen Medikaments dauert normalerweise Jahre, daher mussten die Ärzte das verwenden, was verfügbar war.

Beatmungsgeräte halfen, den Sauerstoffmangel der Patienten zu lindern, Steroide verhinderten, dass das Immunsystem überreagierte, und ein Malariamedikament namens Hydroxychloroquin wurde in der Hoffnung gegeben, dass es helfen würde, die Infektion zu besiegen.

Hydroxychloroquin ist ein klinisch
zugelassenes Medikament zur
Behandlung von Malaria und
bestimmten Autoimmunerkrankungen wie
zum Beispiel Lupus und rheumatoider Arthritis.

Ben Mills, Public Domain

Mit nur einem Patienten ist es unmöglich zu sagen, ob eine neue Behandlung funktioniert hat oder nicht. Vielleicht wäre diese Person von alleine wieder gesund geworden; vielleicht hat die Behandlung Nebenwirkungen verursacht, die zu einer Verschlechterung führten. Ohne einen Vergleich können wir das nicht wissen.

Jede neue medizinische Behandlung muss eine klinische Studie durchlaufen, um beurteilen zu können, ob sie wirksam ist oder nicht. Dabei wird einer Gruppe von Patienten die neue Behandlung verabreicht und einer anderen Gruppe ähnlicher Patienten ein Placebo (eine Scheinbehandlung, die keine Wirkung hat) oder die übliche Behandlung.

Im März 2020 deuteten die Ergebnisse einer kleinen klinischen Studie mit Hydroxychloroquin darauf hin, dass es in Kombination mit dem Antibiotikum Azithromycin alle Fälle von COVID-19 heilen könnte.[1] Dies führte zu einem enormen öffentlichen Interesse an dem Medikament und Gesundheitsdienste auf der ganzen Welt kauften Vorräte auf und behandelten Patienten damit.

Trotz der Aufmerksamkeit der Medien und der Öffentlichkeit wurde die Hydroxychloroquin-Studie schnell von Wissenschaftlern für die Art und Weise kritisiert, wie sie durchgeführt und ausgewertet wurde. . In den folgenden Monaten ergaben größere Studien, dass Hydroxychloroquin nicht nur unwirksam gegen COVID-19 ist, sondern auch schwerwiegende Nebenwirkungen hatte.[2]

Das Design klinischer Studien

Statistik und Stichprobenumfang

Wenn wir wissenschaftliche Ergebnisse analysieren, müssen wir zunächst mit der Nullhypothese beginnen, die unsere Annahme vor der Durchführung der Studie sein sollte. In diesem Fall lautet die Nullhypothese, dass die Behandlung keinen Einfluss auf die Genesung der Patienten hat.

Wir wissen, dass es einigen Menschen auch ohne Behandlung wieder besser gehen wird. Daher ist es wichtig, die Wahrscheinlichkeit zu kennen, mit dass wir positive Ergebnisse sehen, auch wenn die Behandlung keine Wirkung hätte. Dies ist eine in der Wissenschaft häufig verwendete Statistik, die als p-Wert bekannt ist. Ein p-Wert von weniger als 0,05 bedeutet, dass wenn die Nullhypothese wahr ist, es nur eine 5 %-ige Wahrscheinlichkeit gibt, falsch positive Ergebnisse aufgrund des Zufalls zu sehen.

Dieser Wert von 0,05 wird in der Wissenschaft häufig als Grenzwert dafür verwendet, ob ein Ergebnis statistisch signifikant ist oder nicht. Die Ergebnisse der Hydroxychloroquin-Studie erfüllten dieses Signifikanz-Kriterium, weshalb sie als positive Ergebnisse gewertet wurden.

Ein p-Wert von unter 0,05 bedeutet jedoch nicht, dass die Nullhypothese sicher falsch ist.

Die Schlagzeile über 100 % Wirksamkeit basierte auf sechs Patienten, die Hydroxychloroquin und Azithromycin erhielten. Die Stichprobengröße einer Studie ist ein sehr wichtiger Faktor, um zu verstehen wie wahrscheinlich es ist, dass ein Ergebnis auf Zufall beruht.

In jeder Studie wird es zufällige Unterschiede zwischen den Patienten geben. Diese Unterschiede werden sich darauf auswirken, wie sie auf die Behandlung ansprechen und sich im Laufe der Zeit verändern. In einer kleinen Gruppe von Patienten besteht ein größeres Risiko, dass diese zufälligen Unterschiede ausreichen, um die Ergebnisse zu beeinflussen.

Stellt euch vor, ihr macht eine Umfrage, um herauszufinden, ob Frauen im Durchschnitt größer sind als Männer. Vier Frauen und vier Männer werden ausgewählt und gemessen:

 

  Frauen Männer
Größe (cm) 176

178

180

182

172

176

174

178

arithmetisches

Mittel (cm)

179 175

 

Die Frauen in der Studie sind im Durchschnitt 4 cm größer als die Männer. Dieser Unterschied würde für einen statistisch signifikanten p-Wert von 0,035 ausreichen, dennoch wissen wir, dass Frauen im Durchschnitt nicht größer sind als Männer. Durch die Auswahl einer kleinen Gruppe haben wir zufällig eine Stichprobe gefunden, die nicht repräsentativ für die allgemeine Bevölkerung ist.

Durchschnittlich gemessene Größen für die Stichproben von Männern und Frauen, mit Fehlerbalken, die das 95%-Konfidenzintervall anzeigen.
Bild mit freundlicher Genehmigung  Ian Le Guillou

Selbst bei einer größeren Gruppe ist der p-Wert allein nicht ausreichend. Die Wissenschaftler müssen die Umstände der Studie berücksichtigen, um das Ergebnis zu interpretieren. Wie viele verschiedene Proben wurden gemessen, bevor man ein positives Ergebnis erhielt? Wurden die Frauen aus einer Basketballmannschaft ausgewählt? Gab es Altersunterschiede zwischen den Gruppen? Wurde im Voraus beschlossen, nur vier Personen pro Gruppe zu messen?

Die Antworten auf all diese Fragen würden die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen. Um eine Verzerrung der Ergebnisse zu vermeiden, müssen klinische Studien daher sehr sorgfältig geplant werden.

Was lief also schief mit Hydroxychloroquin?

Klinische Studien sind hochkomplexe Angelegenheiten, die große Expertenteams erfordern, um sie erfolgreich durchführen zu können. Es gibt jedoch ein paar Kernprinzipien, die typischerweise angewendet werden, um zuverlässige Ergebnisse zu gewährleisten, darunter:

Hauptmerkmale einer gut konzipierten klinischen Studie

  • Eine Kontrollgruppe: Die Hälfte der Patienten erhält die aktuelle Standardbehandlung oder ein Placebo, während die andere Hälfte die neue Behandlung erhält. Diese Gruppen sollten so ähnlich wie möglich sein, um andere Einflüsse zu vermeiden, die die Ergebnisse beeinflussen könnten.
  • Randomisierung: Die Patienten sollten nach dem Zufallsprinzip entweder der Kontrollgruppe oder der Behandlungsgruppe zugewiesen werden. Dadurch wird eine Verzerrung durch die Entscheidung der Patienten oder ihrer Ärzte, wer in welche Gruppe kommen soll, vermieden.
  • Intention-to-treat-Prinzip: Die Analyse sollte auf den Gruppen basieren, denen die Patienten zugewiesen wurden, auch wenn diese die Behandlung nicht abgeschlossen haben. Dies hilft, Verzerrungen zu vermeiden, wenn einige Patienten die Studie abbrechen, weil sich ihr Zustand während der Behandlung verschlechtert.
  • Verblindung: Wenn möglich, sollten die Patienten und die sie behandelnden Ärzte nicht wissen, wer die neue Behandlung im Vergleich zur Standardbehandlung oder zum Placebo erhält. Dies hilft, den Einfluss ihrer Erwartungen (Placebo-Effekt) und experimentelle Verzerrungen zu reduzieren.
  • Ausreichende Stichprobengröße: Die Studiengruppen sollten groß genug sein, um scheinbar signifikante Effekte, die aufgrund des Zufalls auftreten, zu minimieren.

 

Die Hydroxychloroquin-Studie erfüllte keines dieser Merkmale. Die Kontrollgruppe umfasste Patienten, die in verschiedenen Krankenhäusern behandelt wurden, welche unterschiedlich auf COVID-19 getestet haben. Die Patienten wurden nicht randomisiert, wobei die Patienten selbst entschieden, ob sie Hydroxychloroquin erhalten oder nicht, und die Ärzte die Patienten auswählten, die auch Azithromycin erhalten sollten. Bei der Analyse der Ergebnisse wurden Patienten ausgeschlossen, die sechs Tage der Behandlung nicht abschlossen, einschließlich derer, die starben oder intensivmedizinisch behandelt werden mussten.

Mit diesen grundlegenden Problemen, die sich auf die Studie auswirken, sollten die Ergebnisse wenig Gewicht haben, selbst wenn die Statistik nahelegt, dass sie signifikant sind. In der Tat haben viele Wissenschaftler Bedenken geäußert. Doch politischer Druck und möglicherweise die Verzweiflung über eine fehlende wirksame Behandlung führten dazu, dass viele ihre Hoffnungen auf Hydroxychloroquin setzten.

Einfluss

Die Folgewirkungen dieser Studie waren weitreichend. Ärzte auf der ganzen Welt behandelten COVID-19-Patienten mit einem Medikament, das ihnen keinen Nutzen brachte und schwerwiegende Nebenwirkungen haben kann, zum Beispiel auf Augen und Herz. Gesundheitssysteme gaben Geld für die Bevorratung mit Hydroxychloroquin aus, welches besser für Beatmungsgeräte oder persönliche Schutzausrüstung für das Personal hätte ausgegeben werden sollen. Darüber hinaus führte der sprunghafte Anstieg der Nachfrage nach diesem Medikament zu Engpässen für Menschen, die wirklich darauf angewiesen sind, um schwere Krankheiten wie Lupus oder rheumatoide Arthritis zu behandeln.

Schlimmer noch, die Konzentration auf Hydroxychloroquin verzögerte die Forschung an anderen Behandlungen gegen COVID-19. Der falsche Eindruck, dass die Ergebnisse der ersten, schlecht durchgeführten Studie außergewöhnlich gut waren, führte dazu, dass weltweit hunderte von Hydroxychloroquin-Studien gestartet wurden.

Eine Karte mit den zum Zeitpunkt der Veröffentlichung registrierten (geplanten, laufenden oder abgeschlossenen) klinischen Studien zu Hydroxychloroquin für COVID-19
Leaflet | © OpenStreetMap contributors © CARTO

Einige weitere gut konzipierte Studien waren nötig, um festzustellen, dass Hydroxychloroquin nicht gegen COVID-19 wirkt; ein negatives Ergebnis ist auch nützlich.   Aber so viele gleichzeitige Studien mit demselben Medikament lenkten die begrenzten Ressourcen von der Prüfung von Behandlungen ab, von denen wir jetzt wissen, dass sie wirksam sind.[3,4]

Es ist unmöglich, den Schaden dieses Debakels zu beziffern, aber es ist klar, dass der vorschnelle Glaube an ein Wundermittel Leben gekostet hat.

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References

[1] Gautret P et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 56:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

[2] The RECOVERY Collaborative Group (2020) Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med 383:2030–2040. doi: 10.1056/NEJMoa2022926

[3] Ledford H (2020) Chloroquine hype is derailing the search for coronavirus treatments. Nature 580:573.

[4] Águas R (2021) Potential health and economic impacts of dexamethasone treatment for patients with COVID-19. Nat. Commun 12:915. doi: 10.1038/s41467-021-21134-2

Resources

Author(s)

Ian ist freiberuflicher Wissenschaftsjournalist in Paris, der über Gesundheit und biomedizinische Forschung berichtet. Nachdem er 2012 seinen Laborkittel an den Nagel gehängt hatte, arbeitete Ian mehrere Jahre in der Kommunikation für medizinische Forschungsorganisationen in Großbritannien, bevor er sich selbstständig machte.




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