Den Oscar in Immunologie gewinnen Understand article

Übersetzt von Hildegard Kienzle-Pfeilsticker. Haben sie sich jemals gefragt, was Wissenschaftler so sehr fesselt? Ana de Barros vom Instituto de Medicina Molecular in Lissabon, Portugal, lässt uns an der spannenden Erforschung des Immunsystems teilhaben.

Ana de Barros mit ihrer
Publikation

Bild mit freundlicher
Genehmigung von Ana de
Barros

Als mein Telefon läutete und mir mitgeteilt wurde, dass unser Artikel in Nature Immunology (Ribot et al, 2009), veröffentlicht werden soll, stand ich wie angewurzelt da. Aber obwohl ein paar Leute aus meiner Umgebung meine Aufregung verstehen konnten, musste ich vielen anderen erklären was das für uns bedeutete: „Es ist, als würde ein Schauspieler einen Oscar gewinnen!”

Unser spezieller Oscar galt nicht dem besten Film, Schauspieler oder der besten Filmmusik, sondern einer Entdeckung in der Immunologie. Eine Publikation unserer Arbeit in dieser angesehenen Zeitschrift bedeutete, dass Wissenschaftlerkollegen sie als bemerkenswert erachteten und dass nun andere daraus lernen könnten und darauf aufbauen, um die gemeinsamen Ziele, das Verständnis der körpereigenen Krankheitsabwehr und dann die Entwicklung von Arzneimitteln für den Menschen, zu erreichen. Obwohl „unsere“ Ausgabe der Zeitschrift in meinem Regal aussieht wie jede andere, ist sie doch für mich wie eine Trophäe in einem Schaukasten.

Wir untersuchen die Entwicklung eines Typs weißer Blutzellen des Thymus, die T-Lymphozyten oder T-Zellen genannt werden. T-Lymphozyten unterscheiden sich von anderen Lymphozyten durch ein Molekül auf ihrer Oberfläche, das T-Zell-Rezeptor genannt wird. Dieser T-Zell-Rezeptor erkennt das Antigen eines bestimmten Eindringlings, zum Beispiel eines Bakteriums oder eines Virus.

Der menschliche Thymus.
Reproduktion einer
Lithographie der 20sten
US-amerikanischen Ausgabe
von Gray’s Anatomy of the
Human Body

Gemeinfreies Bild; Bildquelle:
Wikimedia Commons

Es wird im Allgemeinen davon ausgegangen, dass T-Zellen Teil der erworbenen Immunantwort sind, denn sie eliminieren nicht nur einen Eindringling (und die Zellen, in die er eingedrungen ist), sondern produzieren auch Gedächtniszellen. Wie ihr Name sagt, „erinnern“ sie sich lebenslänglich an den Eindringling. Auf diese Weise reagiert das Immunsystem sehr schnell: schlägt derselbe Eindringling erneut zu, werden ihn die Gedächtniszellen erkennen und zerstören. Diese erworbene Immunantwort, die nur die Vertebraten besitzen, wird durch die angeborene Immunantwort, das unspezifische Abwehrsystem aller Tiere und Pflanzen aktiviert.

Die angeborene Immunantwort ist die erste Verteidigungslinie: Sie ist die initiale Reaktion auf Eindringlinge und der Versuch ihrer Eliminierung. Im Gegensatz zur erworbenen Immunantwort verleiht die angeborene Immunität keinen langdauernden oder vorbeugenden Schutz. Stattdessen wirkt sie umgehend und ist eine eher allgemeine Antwort auf Eindringlinge.

Konfokal- mikroskopisches
Bild von γδ-T-Zellen (rot),
die Tumorzellen angreifen
(gelb)

Bild mit freundlicher
Genehmigung des Labors von
Bruno Silva-Santos

Bei unserer Arbeit konzentrieren wir uns auf eine spezielle T-Zelle, die Gamma-delta (γδ)-T-Zelle, von der angenommen wird, dass sie evolutiononär zwischen der erworbenen und angeborenen Immnantwort steht. γδ-T-Zellen bilden Subtypen mit unterschiedlichen Funktionen in Abhängigkeit vom Gewebe in dem sie sich befinden und vom T-Zell-Rezeptor auf ihrer Zelloberfläche. Obwohl zunehmend Einigkeit über die Bedeutung von γδ-T-Zellen herrscht, ist wenig über ihr Verhalten oder ihre Entwicklung bekannt und Wissenschaftler haben bisher noch keine molekularen Marker zur Identifizierung der unterschiedlichen Subtypen gefunden.

Während unserer Forschungsarbeiten schauten wir uns ein Protein genauer an, von dem wir annahmen, dass es ein möglicher Marker für einen Subtyp von γδ-T-Zellen sein könnte. Dieses Protein mit dem Namen CD27 ist ein membranständiger Rezeptor, der an der zellulären Kommunikation beteiligt ist.

Wir fanden unsere Vermutungen bestätigt: mit CD27 kann ein bestimmter Subtyp von γδ-T-Zellen identifiziert werden. Das Interessanteste aber war die Entdeckung, dass die Anwesenheit dieses Proteins nicht nur den Subtyp einer γδ-T-Zelle charakterisiert, sondern sogar seine Bildung fördert. γδ-T-Zell-Vorläufer, die im Thymus mit CD27 (CD27+) reifen, produzieren ein Interferon-gamma (IFNγ) genanntes Zytokin, während Zellen, die ohne CD27 (CD27-) reifen, vorwiegend ein anderes Zytokin, Interleukin-17 (IL-17) produzieren. Daher bestimmt die Anwesenheit oder Abwesenheit des Zytokins CD27, zu welchem Subtyp eine γδ-T-Zelle angehören wird (siehe oben im unten gezeigten Diagramm).

Die beiden Zytokine IFNγ und IL-17 spielen eine wichtige Rolle bei der Immunantwort mit ganz bestimmten Folgen: diejenigen T-Zellen, die IFNγ produzieren, werden eine entscheidende Rolle im Kampf gegen Viren und Tumore spielen, wohingegen diejenigen, die IL-17 produzieren mit Autoimmunerkrankungen wie multiper Sklerose assoziiert sind.

Der Einfluss von CD27 auf
die Bildung von γδ-T-Zellen.
Klicken Sie auf das Bild zur
Vergrößerung
Normale Wildtypmäuse
starben schneller, wenn sie
mit Plasmodium infiziert
waren als CD27-defiziente
(CD27-)Mäuse. Klicken Sie
auf das Bild zur
Vergrößerung

Bilder mit freundlicher
Genehmigung von Ana de
Barros

γδ-T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Einleitung der Immunantwort gegen verschiedene Parasiten wie dem Malariaparasiten Plasmodium. Im Menschen vervielfältigt sich dieser Parasit in der Leber, gelangt von dort in die Blutbahn, wo er rote Blutzellen infiziert und zerstört. In schweren Verlaufsformen kann dies Blutgefäße verstopfen, die zum Gehirn führen und dort eine sogenannte zerebrale Malaria auslösen. Wir wollten wissen, ob unterschiedliche Subtypen von γδ-T-Zellen die Infektionsfolgen unterschiedlich beeinflussen würden: Verhindert ein bestimmter γδ-T-Zell-Subtyp besser als ein anderer zerebrale Malaria?

Um das Verhalten beider γδ-T-Zell-Subtypen während der Infektion zu untersuchen, verwendeten wir mit einem Plasmodium-Stamm infizierte Mäuse als Modell für die Vorgänge im Menschen. Wir verglichen zwei Gruppen von Mäusen: eine mit CD27 in den meisten ihrer Zellen (so dass die Mehrheit ihrer Zellen IFNγ produzierte) und eine andere, gentechnisch veränderte Gruppe, in der keine der reifenden γδ-T-Zellen CD27 trug – was bedeutete, dass sie weniger IFNγ produzierten. Beide Mäusegruppen wurden mit dem Malariaparasiten infiziert und wir stellten fest, dass CD27 tatsächlich die Entwicklung zerebraler Malaria zu beeinflussen schien.

Mäuse ohne CD27 litten seltener an zerebraler Malaria, wahrscheinlich weil sie weniger IFNγ produzieren, welches an Entzündungsreaktionen beteiligt ist (siehe unten im obenstehenden Diagramm). Ob diese Entdeckung für die spätere Entwicklung von Medikamenten gegen Malaria genutzt werden kann – vielleicht durch Veränderung der CD27-Expression, so dass die Zellen weniger proinflammatorische Zytokine produzieren – muss abgewartet werden.

Kurz, wir waren die ersten, die eine Funktion für CD27 in T-Zell-Vorläuferzellen im Thymus beschrieben hatten – und die Tatsache, dass Nature Immunology entschieden hatte, unseren Artikel zu publizieren, ist eine Anerkennung der Bedeutung dieser Erkenntnisse. Bruno Silva-Santos, unser Gruppenleiter, erklärt: “Wir untersuchen jetzt die analogen Prozesse in menschlichen Zellen. Unser langfristiges Ziel ist die Veränderung [von γδ-T-Zellen] zu therapeutischen Zwecken wie dem Kampf gegen Autoimmunkrankheiten und Krebs.”

Eine Menge Arbeit liegt noch vor uns, aber die Wertschätzung unserer bisherigen Arbeit erinnert uns daran, dass sich die Mühe lohnt.

Ich lächelte immer noch, lange nachdem ich den Telefonhörer aufgelegt und sich meine Aufregung gelegt hatte.

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References

  • Ribot JC, deBarros A, Pang DJ, Neves JF, Peperzak V, Roberts SJ, Girardi M, Borst J, Hayday AC, Pennington DJ & Silva-Santos B (2009) CD27 is a thymic determinant of the balance between interferon-g and interleukin 17-producing gd T cell subsets. Nature Immunology 10: 427-436. doi:10.1038/ni.1717

Web References

  • w1 – Mehr über das Instituto de Medicina Molecular in Lissabon ist zu finden unter: www.imm.fm.ul.pt

Resources

Mehr über Malaria findet man unter:

Author(s)

Ana de Barros wurde 1983 in Lissabon geboren. Mit 19 Jahren zog sie nach Newcastle, UK, wo sie ihren Universitätsabschluss in Genetik machte. Sie blieb im UK, um ihren MSc in biomolekularer Archäologie in Manchester abzuschließen. Nach einem dreimonatigen Laboraufenthalt in Athen, Griechenland, während dem sie mit Stammzellen forschte, ging Ana 2007 nach Portugal zurück und begann an Ihrer Doktorarbeit in Immunologie am Instituto de Medicina Molecular in Lissabonw1. Sie interessiert sich für Wissenschaftsjournalismus, weil er Kommunikation und Wissenschaft zusammenbringt. Außerhalb des Labors engagiert sie sich für Kunst und hat eine Band, in der sie Gitarre spielt, Lieder schreibt und singt. Ana fotografiert auch viel und reist gern.


Review

Die Immunologie ist immer noch ein sich rasant entwickelndes Gebiet, da immer mehr über die Beteiligung der verschiedenen Zelltypen und Signalmoleküle bekannt wird. Ein spezieller Subtyp von T-Zellen und das Signalmolekül CD27 sind an der Entstehung zerebraler Malaria beteiligt. Diese Forschungen können Auswirkungen auf die Therapie dieser Krankheit beim Menschen haben. Mit diesem Artikel als Hintergrundinformation kann die Diskussion um die Therapie der Malaria und ihre Ausrottung, Grundlagen der Immunologie, gezielte genetische Veränderung von Mäusen und die Berechtigung von Tierexperimenten angestoßen werden. Er könnte dem Verständnis weiterer Fragestellungen der Immunologie für Schüler der oberen Sekundarstufe dienen.


Shelley Goodman, Vereinigtes Königreich




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CC-BY-NC-ND