Συστημική βιολογία στη σχολική τάξη;

Εάν πληκτρολογήσετε τη φράση «συστημική βιολογία», στο πεδίο αναζήτησης μιας από τις σημαντικότερες βάσεις δεδομένων βιοϊατρικής βιβλιογραφίας, της PubMed^w1, και περιορίσετε το αποτελέσματά της σε οποιαδήποτε χρονιά πριν το 2000, η αναζήτηση θα σας επιστρέψει μικρό αριθμό αποτελεσμάτων. Κάντε το ίδιο για το 2008 και τα αποτελέσματα θα είναι σύνδεσμοι προς αρκετές εκατοντάδες δημοσιεύσεις που σχετίζονται με τον συγκεκριμένο, ταχέως αναπτυσσόμενο, τομέα της βιολογικής έρευνας. Κάντε ανάλογη αναζήτηση στη Google και συγκρίνετε το αποτέλεσμα (περίπου 36,9 εκατομμύρια hitsς) με εκείνα άλλων επιστημονικών κλάδων, όπως η φυσική υψηλής ενέργειας (περίπου 11,4 εκατομμύρια his) ή η αεροδιαστημική μηχανική (περίπου 2,5 εκατομμύρια hits). Υποθέτοντας ότι σε κάθε περίπτωση ο αριθμός των hits απεικονίζει τη συνεχή δραστηριότητα στην αντίστοιχη ερευνητική περιοχή, η συστημική βιολογία είναι, πραγματικά, ένας αρκετά νέος επιστημονικός κλάδος.

Αλλά, τι είναι ακριβώς;

Οι κυνικοί ίσως απαντήσουν πως η «συστημική βιολογία» είναι απλά ένας ακόμα βαρύγδουπος όρος - ένας ακόμα τρόπος για να αξιοποιήσουν οι ερευνητές νέες πηγές χρηματοδότησης. Οι φυσιολόγοι μπορεί να πουν ότι δεν είναι κάτι καινούργιο, απλά ένας τρόπος χρήσης της υψηλής τεχνολογίας για να υλοποιηθούν όλα αυτά που οι ίδιοι έκαναν ή προσπαθούσαν να ήδη κάνουν. Οι συστημικοί βιολόγοι θα σου πουν ότι είναι ένας ριζικά καινούριος τρόπος σκέψης για τη βιολογία. Αντί να διερευνούν τα χαρακτηριστικά των επιμέρους μερών ενός κυττάρου ή ενός οργανισμού, όπως οι βιοχημικοί και οι μοριακοί βιολόγοι έκαναν για πολλά χρόνια, οι συστημικοί βιολόγοι εστιάζονται σε ολόκληρο το σύστημα.

Ας δούμε μία αναλογία με το ράδιο: ένα ράδιο μετατρέπει τα ηλεκτρικά κύματα σε ηχητικά, αλλά δε γνωρίζουμε πώς ακριβώς γίνεται αυτό. Ενώ η μοριακή βιολογία θα ανέλυε το ράδιο για να αναγνωρίσει τα μέρη του, η συστημική βιολογία θα προσπαθήσει να κατανοήσει πώς δουλεύουν μεταξύ τους τα μέρη για να επιτελέσουν την συγκεκριμένη λειτουργία.

Ας λάβουμε υπόψη, για παράδειγμα, την ικανότητα των βακτηρίων να ανιχνεύουν πηγές θρεπτικών συστατικών και να κατευθύνονται προς αυτές (χημειοτακτισμός). Οι μοριακοί βιολόγοι θα προσπαθήσουν να χαρακτηρίσουν τα επιμέρους μέρη του χημειοτακτικού μηχανισμού και πώς το καθένα από αυτά λειτουργεί, απομονώνοντάς και εντοπίζοντας τα γονίδια που τα κωδικοποιούν, καθώς και μελετώντας τα αποτελέσματα των μεταλλάξεων σε κάθε συστατικό. Αντιθέτως, ο συστημικός βιολόγος θέλει να κατανοήσει πώς ελέγχεται το ιδιαίτερα περίπλοκο κολυμβητικό και κινητικό πρότυπο των κυττάρων^w2 – ερευνώντας τις επιδράσεις και τις αλληλεπιδράσεις όσο το δυνατόν περισσότερων μερών του συστήματος. Οι συστημικοί βιολόγοι, επομένως, μπορεί να μελετούν τα πάντα: από την αρχική επαφή μεταξύ των θρεπτικών συστατικών και των σχετικών υποδοχέων του βακτηρίου, μέσω του συνολικού μονοπατιού μεταγωγής του σήματος, μέχρι το μηχανισμό που ελέγχει την περιστροφή του προωθητικού μότορα του βακτηρίου - του μαστιγίου του.

Σύμφωνα με τον Leroy Hood, τον ιδρυτή του πρώτου στον κόσμο Ινστιτούτο Συστηματικής Βιολογίας^w3 στο Σηάτλ των ΗΠΑ, η «συστημική βιολογία» μπορεί να οριστεί βάση έξι θεμελιωδών χαρακτηριστικών:

1. Γενικευμένες μετρήσεις: οι επιστήμονες μετρούν δυναμικές αλλαγές σε όλα τα γονίδια, mRNAs και πρωτεΐνες, παρά σε ξεχωριστά γονίδια ή mRNAs ή πρωτεΐνες.
2. Ενοποίηση των διαφορετικών δεδομένων: πληροφορίες για το DNA, το RNA, τις πρωτεΐνες και τις αλληλεπιδράσεις τους είναι υπολογιστικά και μαθηματικά ενοποιημένες.
3. Δυναμικές παρά στατικές μετρήσεις: σε όλους τους διαφορετικούς τομείς, ανάπτυξης, φυσιολογίας, νοσημάτων και περιβάλλοντος.
4. Η έρευνα είναι καθοδηγούμενη από την ανακάλυψη και την υπόθεση, κι όχι μόνο από το ένα ή μόνο από το άλλο.
5. Οι μετρήσεις που πραγματοποιούνται είναι ποσοτικές, κι όχι απλά ποιοτικές (θέλεις να ξέρεις πόσο περισσότερη πρωτεΐνη παράγεται κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες, κι όχι απλά ότι υπάρχει περισσότερη).
6. Ένας αλληλεπιδραστικός κύκλος δεδομένων: δεδομένα →μοντέλο → πρόβλεψη → επαλήθευση → τροποποίηση → δεδομένα.

Σε μοριακό επίπεδο, η συστημική βιολογία συχνά χρησιμοποιεί τεχνολογίες υψηλής απόδοσης, όπως η μαζική αλληλούχιση DNA ή η ανάλυση RNA, πρωτεϊνών και μεταβολιτών σε επίπεδο κυττάρων ή ιστών, για να συνδυαστεί το πλήθος των δεδομένων που χαρακτηρίζουν το σύστημα που μελετάται. Οι τρόποι με τους οποίους η γονιδιακή έκφραση ή οι μεταβολίτες μεταβάλλονται χρονικά, ή σε απάντηση στις γενετικές μεταλλάξεις και / ή τα ερεθίσματα από το περιβάλλον, χρησιμοποιούνται στη συνέχεια για να κατασκευαστούν υπολογιστικά μοντέλα. Αυτά μπορούν να προβλέψουν τη συμπεριφορά και ως εκ τούτου να κατανοήσουμε καλύτερα τις μοριακές αρχές και στρατηγικές οι οποίες διέπουν αυτές τις αλλαγές.

Η έμφαση στην ολότητα του συστήματος είναι πολύ σημαντική, καθώς επισημαίνει την αντιστροφή μιας ισχυρά απλουστευτικής (αναγωγιστικής) προσέγγισης της έρευνας που ξεκίνησε με τις πρώτες βιοχημικές μελέτες σε απομονωμένα ένζυμα, στο τέλος του 19^ου αιώνα και το πρώτο μισό του 20^ου αιώνα (Cornish-Bowden & Cárdenas, 2005). Η αναγωγιστική προσέγγιση ήταν απαραίτητη εκείνη την εποχή: η πρόοδος θα ήταν μικρή χωρίς την απομόνωση και τη μελέτη των ιδιοτήτων και της συμπεριφοράς των επιμέρους συστατικών των κυττάρων. Παρ’ όλα αυτά, γίνεται όλο και πιο ξεκάθαρο πως η συμπεριφορά ενός μόνο κυττάρου, ή πληθυσμού κυττάρων, είναι το αποτέλεσμα ενός περίπλοκου συνδυασμού αλληλεπιδράσεων οι οποίες δημιουργούν ανοδικά υψηλότερα επίπεδα οργάνωσης και συγχρόνως καθοδικά μεμονωμένα μόρια ή τα σύμπλοκά τους σε αυτά τα κύτταρα.

Ένα καλό παράδειγμα αυτού του είδους της πολυπλοκότητας είναι το γεγονός ότι οι μελέτες συστημικής βιολογίας έχουν οδηγήσει στα μοντέλο ενός ανθρώπινου οργάνου - την εικονική καρδιάς^w4 (Noble, 2007). Σε αυτή την περίπτωση, βιοφυσικές και βιοχημικές μελέτες σε εξειδικευμένα ιοντικά κανάλια καρδιακών κυττάρων  βοήθησαν στη δημιουργία συμπεριφοριστικών μοντέλων μεμονωμένων κυττάρων. Έπειτα έγινε συνδυασμός μοντέλων ανά δύο ή ανά τρία κύτταρα και δημιουργήθηκαν συναθροίσεις ιστών με διαστάσεις του κόλπου και της κοιλίας της καρδιάς. Τελικά καταλήξαμε στην προσομοίωση της ηλεκτρικής και μηχανικής συμπεριφοράς μιας καρδιάς που λειτουργεί ως ένα ολόκληρο όργανο, στο οποίο κάθε κύτταρο επιτελεί έναν ειδικό ρόλο σε συνεργασία με τα γειτονικά του κύτταρα.

Τα αποτελέσματα των αναζητήσεων στην PubMed, που αναφέρθηκαν προηγουμένως, μπορεί να δίνουν την εντύπωση ότι η συστημική βιολογία εμφανίστηκε κάποια στιγμή ξαφνικά και αναπτύχθηκε ραγδαία, μεταξύ του 1999 και του 2000. Στην πραγματικότητα, η συστημική βιολογία υπήρχε με διάφορες μορφές και ονομασίες από παλιά. Οι φυσιολόγοι που αναφέρθηκαν νωρίτερα, δικαιολογημένα θεωρούνται ως οι πρόδρομοι του τομέα, καθώς η φυσιολογία ορίζεται ως «η μελέτη των ζωντανών οργανισμών και των μερών τους», όπως είναι και η συστημική βιολογία, εγγενώς ενοποιητική (Strange, 2005).

Τελικά, τι θα μπορούσε να μας διδάξει η συστημική βιολογία; Αυτού του είδους η έρευνα προσφέρει πλήρης  κατανόηση του συστήματος μελέτης, είτε αυτό είναι ένα σχετικά απλό δίκτυο αλληλεπιδρώντων μορίων, ή ένα κύτταρο, ή ένας ιστός, ή ένα όργανο.

Στο επίπεδο του μεμονωμένου κυττάρου οι Cheong and Levchenko (2008) ανέλυσαν τα δεδομένα που συλλέχθηκαν για το βιοχημικό μονοπάτι της NF-kappaB. Αυτός ο μοριακός σηματοδότης χρησιμοποιείται ευρέως από τα κύτταρα, κατά την αντιφλεγμονώδη απόκριση στη λοίμωξη. Τις τελευταίες δεκαετίες πληθώρα δεδομένων έχουν συλλεχθεί για τα μεμονωμένα συστατικά του συστήματος. Σήμερα, η συστημική βιολογία ενσωματώνει τα ποσοτικά υπολογιστικά μοντέλα ολόκληρου του μονοπατιού μέσα σε ένα κύτταρο, και μετά οι ερευνητές αξιολογούν πειραματικά αν οι προβλέψεις που έγιναν από το μοντέλο είναι σωστές. Τα αποτελέσματα έχουν οδηγήσει σε αξιοσημείωτα αποτελέσματα σχετικά με το περίπλοκο αυτό μοριακό κύκλωμα που χρησιμοποιούν τα κύτταρα, για να ανιχνεύουν και να καταπολεμούν τη λοίμωξη. Τελικά, αυτή η γνώση θα μας βοηθήσει να κατανοήσουμε γιατί τα άτομα παρουσιάζουν διαφορετικές αντιφλεγμονώδεις αποκρίσεις και ως εκ τούτου θα οδηγηθούμε σε αποτελεσματικότερες θεραπείες.

Στο επίπεδο ολόκληρου του οργανισμού, ο Nicholson (2006) πρότεινε μία συστημική προσέγγιση για το μεταβολισμό, συμπεριλαμβάνοντας και την εντερική μικροχλωρίδα. Ο κυτταρικός μεταβολισμός είναι ως επί το πλείστον ένα παιχνίδι πιθανοτήτων στο οποίον οι μεταβολίτες ή τα φάρμακα αλληλεπιδρούν με ένζυμα ή με άλλα μόρια, με ευκαιριακό τρόπο. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις μπορούν να επιφέρουν διαφορετικά αποτελέσματα, μερικά από τα οποία μπορεί να προκαλέσουν κυτταρική βλάβη. Και αυτό είναι μόνο για ένα κύτταρο× φανταστείτε πόσο περίπλοκο είναι να προβλέψουμε τη μεταβολική κατάσταση ενός ανθρώπινου οργανισμού! Μόνο με τη μελέτη και την κατασκευή μαθηματικών μοντέλων, στο σύνολο του συστήματος, μπορούμε να ελπίζουμε ότι θα κατανοήσουμε την πολυπλοκότητα τέτοιων αποκρίσεων και θα αναπτύξουμε θεραπείες οι οποίες είναι ακριβώς προσαρμοσμένες στην κατάσταση του συστήματος οποιουδήποτε ατόμου.

Θα έπρεπε η συστημική βιολογία να συμπεριλαμβάνεται στο σχολικό πρόγραμμα; Κατά τη γνώμη μου - ναι. Με αυτό δεν υπονοώ ότι οι μαθητές χρειάζεται να έχουν πρόσβαση σε υψηλής απόδοσης συστήματα μικροσυστοιχιών ή πρωτεωμικής. Απλά, νομίζω ότι είναι σημαντικό να διδάσκονται μερικές από τις βασικές αρχές της συστημικής βιολογίας, και πάνω απ’ όλα, να κατανοήσουν τους περιορισμούς των αναγωγιστικών προσεγγίσεων που εδώ και πολύ καιρό κυριαρχούν στη βιολογική έρευνα.

Ξεκινώντας με ερωτήσεις όπως «Τι είναι ένα γονίδιο;», «Πόσα γονίδια χρειάζεσαι για να φτιάξεις έναν υποτυπώδη αυτό - συντηρούμενο οργανισμό;» και «Πώς μπορώ να φτιάξω ένα βιολογικό ρολόι;», είναι δυνατόν να εισάγουμε τυπικές συστημικές έννοιες. Αυτές συμπεριλαμβάνουν, για παράδειγμα, τη μη γραμμικότητα της συστημικής βιολογίας, μια ευρεία, αλλά σημαντική έννοια: πολλά μεταβολικά και σηματοδοτικά μονοπάτια οργανώνονται σε κυκλικούς επιτελώντας μη γραμμικές λειτουργίες. Υπάρχουν αρνητικοί και θετικοί κύκλοι ανατροφοδοτήσεων μέσα σε ένα κύτταρο, συχνότερη είναι η αλληλεπίδρασή τους παρά η ανεξαρτησία τους στα διάφορα επίπεδα. Εκτός τούτου, οι σχέσεις ανάμεσα στο αποτέλεσμα μία βιολογικής διεργασίας και της αιτίας που την προκάλεσε είναι συχνά μη γραμμικές. Έτσι είναι αρκετά δύσκολο να προβλέψεις μόνος σου τι θα συμβεί εάν προκαλέσεις μικρές αλλαγές σε ένα συστατικό ενός μονοπατιού καθιστώντας το περισσότερο ή λιγότερο ενεργό και πώς αυτό θα επηρεάσει όλα τα άλλα συστατικά.

Η αρθρωτότητα (αρθρωτή συστημική βιολογία) είναι μια άλλη σημαντική έννοια: αυτό σημαίνει ότι τα βιολογικά συστήματα είναι περίπλοκα, αλλά θα μπορούσαν να θεωρηθούν ως δίκτυα μικρότερων κι απλούστερων μονάδων (αρθρώματα) τα οποία επιτελούν καθορισμένες λειτουργίες. Άλλες θεμελιώδεις έννοιες ενός συστήματος είναι η ευρωστία (συνεχιζόμενη λειτουργία παρά τις γενετικές και περιβαλλοντικές διαταραχές) και η εξελιξιμότητα (η ικανότητα για αλλαγή).

Ο διεθνής διαγωνισμός Μηχανική Γενετικά Τροποποιημένων (iGEM)^w5προσκαλεί πανεπιστημιακούς φοιτητές να εφαρμόσουν στην πράξη πλήθος των αρχών της συστημικής βιολογίας, σχεδιάζοντας και χρησιμοποιώντας τυποποιημένα βιολογικά συστατικά. Η καταχώρηση αυτών των συστατικών είναι ένα μία συναρπαστική διαδικτυακή πηγή, όπου διαπιστώνει κανείς πως τα συστήματα και η συστηματική βιολογία είναι διασκεδαστικά^w6! Μεταξύ αυτών, το μοναδικό BacteriO’Clock^w7 – ένας απλός δοκιμαστικός σωλήνας με τροποποιημένα βακτήρια που αλλάζουν χρώμα σύμφωνα με την ώρα της ημέρας (ομάδα Παρισιού). Οι ομάδες του iGEM εργάζονται σε διάφορα σχέδια όπως το Lactobacillus που παράγει γιαούρτι που καθαρίζει τα δόντια^w8 (ομάδα του MIT) ή ένας βακτηριακός βιοαισθητήρας που μπορεί να ενσωματωθεί πλήρως σε ένα ηλεκτρικό κύκλωμα^w9 (ομάδα του Χάρβαρντ) ή ένα κύτταρο E. Coli που λάμπει όταν ανιχνεύει παθογόνα βακτήρια στο πόσιμο νερό (ομάδα του Σέφιλντ).

Οι μελλοντικές γενιές χρειάζεται να γνωρίζουν ότι υπάρχουν καταπληκτικές ευκαιρίες για να αντιμετωπιστούν πλήθος ιδιαίτερων κοινωνικών προβλημάτων, ύψιστης σημασίας. Η συστημική βιολογία χρειάζεται συστημικούς βιολόγους και υπάρχει πραγματική ανάγκη για επιστήμονες στους κλάδους της φυσικής, της επιστήμης των υπολογιστών και της βιολογίας που θα δουλεύουν μαζί και θα αναπτύσσουν τον τομέα. Ώστε, η συστημική βιολογία να αρχίσει να προσφέρει τα οφέλη της στο κοινωνικό σύνολο.

Ευχαριστίες

Είμαι πολύ υποχρεωμένος στον Dr Thomas Lemberger (EMBO), τόσο για τα σχόλια του σχετικά με αυτό το άρθρο, όσο και για πλήθος άλλων συζητήσεων σχετικά με τη συστημική βιολογία.