Kanser Kök Hücreleri – gelecek için umut mu?

Kanser: evrimleşen bir kavram

Eğer göğsünde tümör olan bir insanı incelerseniz, göğsü üzerindeki bu şişkinliğin yayıldığını görürsünüz (...) ona “Tümörün varsa, onunla savaşacaksın” demelisin.

Tümör hakkında ilk bilinen bir Mısır papirüsü^w1 üzerindeki bu yazı, M.Ö. 2500 yılında yaşamış vezir, mimar, hekim ve gök bilimci olan Imhotep’e dayanmaktadır.

Tümör Latince’de şişlik demektir ve hücrelerin anormal çoğalmasıyla oluşan doku kütlesidir. Ancak bu durum her zaman kanserle ilişkili değildir. Vücudun spesifik bir bölgesinde sınırlanmış tümörler iyi huylu olarak adlandırılır. Bunlar sağlık sorunlarına yol açabilirler ancak hayatı tehdit edecek önemde değildirler.

Buna karşılık, vücutta yayılıp komşu dokuları işgal eden ve sıklıkla metastaz (başka doku ve organlara yayılma) yapan tümörler kötü huyludur ve bu durum kansere yol açar. İnsanlar 4000 yıldan fazla bir süredir kanserin farkında olmalarına rağmen, onu anlamamız son 200 yıl içinde göz alıcı bir şekilde gelişti.

Kanser çalışmalarına önemli bir katkı 19. yüzyılda Alman fizyolog Johannes Müller ve öğrencisi Rudolf Virchow tarafından yapıldı. Mikroskopideki son gelişmelerden yararlanarak kanserin de novo, yani sıfırdan oluşumdan ziyade hücre davranışındaki sapmadan kaynaklandığını ortaya koydular. Virchow, bu olayın sigara veya mor ötesi radyasyon gibi kronik iritasyonlara maruz kalma ve genetik yatkınlığın birleşiminden kaynaklandığını fark eden ilk kişiydi. Bugün bildiğimiz gibi kanser, spontan (kendiliğinden) ve çevresel faktörlerin neticesinde, genetik mutasyonların yıllar içinde birikerek bir hücrenin büyümesindeki kontrolün kaybedilmesiyle başlar.

Kanser heterojenliği ve kanser kök hücreleri

19. yüzyılda tümörlerin mikroskobik incelenmesi, tek bir tümörün morfolojisinin bile önemli biçimde heterojen olabileceğini ortaya koydu. Bir tümör her zaman tek bir hücreden köken almasına rağmen, onun yavru hücreleri nasıl bu kadar çok çeşitte olabilir? Bunun iki nedeni vardır. İlk neden, tümördeki hücreler bölündükçe onları birbirinden farklı yapan başka mutasyonları biriktirirler. İkinci neden ise, tümör boyunca mikroçevre farklıdır ve bu durum o tümördeki her kanser hücresinin farklı davranmasına yol açar.

İlk olarak genetiğe bakalım! Örneğin bir epitel hücrenin mutasyonları biriktirip belirli bir cilt kanseri haline gelip çoğalarak bir grup epitel kanser hücresi oluşturması sıklıkla uzun yıllar alır. Tıpkı bir hayvan popülâsyonu gibi, hücrelerin bu popülâsyonu başka mutasyonlar biriktirildikçe gelişecektir. Bir hücreye diğer hücrelere karşı rekabetçi avantaj kazandıran bu mutasyonlar sonucunda benzer hücrelerin bir klonu oluşacaktır. Bunun aksine diğer mutasyonlar dezavantajlı olabilir ve hatta hücreyi öldürebilir. Bir tümör tespit edildiğinde, yumruyu oluşturan başlangıçtaki farklı klonlar artık uzak akraba haline gelmişlerdir.

İkinci etki bir kanser hücresini ve onun etrafındaki yapı ve molekülleri çevreleyen mikroçevredir. Epitel kanser hücreleri çoğalıp tümör büyüttükçe, tümör çevre dokulardaki hücreleri de içine alır ve böylece bu tümörde sadece kanser hücreleri değil pek çok farklı türde kanser olmayan hücreler de bulunur. Bunlar bağ dokunun destekleyici hücrelerini, tümöre besin getiren kan damarlarını ve tümöre kan akışından giren ve hücre sinyal molekülleriyle çözünür faktörleri sunan bağışıklık hücrelerini içerir. Buna ek olarak, hücreleri bir arada tutan yapısal protein liflerinden oluşan hücre dışı matriks boyunca kanserli olmayan normal epitel hücreleri ve bu matriksi sentezleyen fibroblastlar vardır. Bu yüzden tömür kompleks bir dokudur.

Tek bir tümörün içinde pek çok değişik kanser hücresinin bulunmasının yegane sebebi bu mudur? Bu varyasyon, yalnızca çok hızlı bölünen kanser hücrelerindeki mutasyonların kalıtlanıp birikmesi ve tümörün mikroçevresinin etkisinden mi kaynaklanıyor? Kanser oluşumunun stokastik (rastgelelik) modeline göre evet. Bu model bir tümör içindeki tüm kanser hücrelerinin uygun bir konağa aktarıldığında (transplantasyon) yeni bir tümör başlatabileceği yeteneklerinin eşit olduğunu öngörür (Şekil 1).

Ancak 20. yüzyılın ortalarındaki deneyler tek bir hücrenin bir tümör başlatabileceğini göstermesine rağmen, bu iş için doğru hücrenin olması gerektiğini gösterdi. Çünkü, tümördeki her bir hücrenin farklı olduğu ve farklı rollere sahip olduğu ortaya kondu. Gerçekten de, 1960’larda lösemi hastalarının tümör hücrelerinde iki ayrı kanser hücre grubu tanımlandı: her 24 saatte bölünen büyük alt küme ve haftalarca veya aylarca çoğalamayan ve yavaş bölünen daha küçük alt küme.

Bu bulguların da ışığında, ikinci model olan hiyerarşik veya kanser kök hücre modeli ortaya atıldı. Bu model, kanser hücrelerinin hiyerarşik olarak normal dokuların hücreleriymiş gibi düzenlenmesine dayanmaktadır. Model en az iki farklı alt popülâsyonu öngörmektedir. Bu model en az iki farklı altpopulasyonu öngörür: küçük bir popülasyonu oluşturan, yavaş bölünen ve tümörün sürdürülmesinden sorumlu olan kanser kök hücreleri (CSC’ler) ve tümör başlatmakta kabiliyetli olmayan büyük miktarlardaki diğer kanser hücreleri (Şekil 1). “Kanser kök hücreleri” olarak adlandırılmalarının sebebi, bu hücrelerin normal vücut dokularındaki kök hücreler gibi kendi kendilerinin aynılarını çoğaltabilmeleri veya başka hücre tiplerine farklılaşabilmelerindendi.

Bilim adamları hala iki modelden (stokastik veya hiyerarşik) hangisinin deneysel sonuçlara en uygun olduğunu tartışmaktadır. Ancak, çalışılan birkaç kanser tipinde, hücrelerin küçük bir alt kümesinin tümör başlaması ve devamından sorumlu olduğuna dair destekleyici kanıtlar elde edilmiştir. Bu durumda, bunlar CSC’leridir.

Kanser tedavisindeki kanser kök hücreleri

Günümüzde kemoterapi ve radyoterapi tedavilerine rağmen çoğu kanser tekrarlıyor ve ölen çoğu kanser hastasında görülen durum gibi diğer organlara yayılıyor. Neden? Neden, kanser kök hücreleri olabilir. Daha yavaş hücre döngülerinden dolayı bu hücreler tedaviden sağ kurtulup tümörün daha sonra yeniden büyümesini sağlıyor olabilirler.

Kanser için geleneksel kemo ve radyoterapiler özellikle hızlı bölünen hücreleri hedef alıyor. Çünkü çoğu kanser hücresi normal hücrelerden daha hızlı çoğalır. Ancak, tedaviler vücudumuzdaki normal kök hücreler ve çoğu diğer hücreler gibi yavaş bölünen hücrelere zarar vermeyecek şekilde dizayn ediliyor. Akut miyeloid lösemili hastalarda bu tedavilerden sonra, kan hücrelerini eski düzeye çıkarmak için hematopoetik (kan yapan) kök hücreler çoğalmaya başlar. Ancak, bilim adamları tedaviden kanser kök hücrelerinin de kurtulduğunu ve bu hücrelerin çoğalmaya başlayarak daha agresif ve tedaviye öncekilerden daha dirençli hücrelere dönüşerek tümörlere neden olduklarını buldular.

O zaman buna karşı görünen çözüm, spesifik olarak kanser kök hücrelerini hedef alan tedavilerin geliştirilmesi olacaktır. Bu kolay değildir çünkü bilim adamları hala tümör içindeki hangi hücrelerin kanser kök hücreleri (CSC) olduğunu saptayan güvenilir metotlar bulmanın güçlüğü ile karşı karşıyalar. Ancak bu fikir; kanser kök hücresi modelinin geçerli olduğu beyin, göğüs, kolon, ovaryum, pankreas ve prostat kanserleri için geçerli görünmektedir. Burada, hızlı bölünen hücreleri hedef alan tedavi stratejisi kullanılarak, yavaş çoğalan kanser kök hücreleri hızlı çoğalan ve böylece tedavi ile ortadan kaldırılan hücrelere dönüştürülür.

Önümüzdeki birkaç yıl içinde bilim adamları kanser kök hücresi teorisinin kanser tedavisinde gerçek bir atılım olacağını ummaktadır. Aksi takdirde, kanser tedavisi için daha doğru bir model gerekecektir.