Interview met Alec Jeffreys: een pionier in de kennis van de menselijke diversiteit

Vertaald door Carolien de Kovel

Alec Jeffreys op achtjarige leeftijd met zijn nieuwe microscoop

Professor Sir Alec Jeffreys, de uitvinder van DNA fingerprinting, herinnert zich hoe hij als kind al een passie had voor wetenschap, hij legt uit wat we geleerd hebben van de directe analyse van DNA en hij beschrijft zijn werk met overlevenden van Tsjernobyl. Professor Jeffreys wordt geïnterviewd dor Russ Hodge en Anna-Lynn Wegener van het Europese Laboratorium voor Moleculaire Biologie in Heidelberg, Duitsland.

Wat trok u in eerste instantie aan in de wetenschap?

Ik was al een nieuwsgierig kind toen ik geboren werd; ik was zo’n kind dat regenwormen doorsneed om te zien wat er binnenin zat – nogal een gruwelijk kind. Maar toen ik acht was, kreeg ik twee geweldige dingen van mijn vader: een microscoop en scheikundeset. En niet zomaar een gewone set; dit was een echte, volledig dodelijke scheikundeset.

Eigenlijk was ik een autodidact organisch scheikundige. Tegen dat ik elf of twaalf was had ik me, puur door mijn enthousiasme, opgewerkt tot het niveau van het eerste jaar van de universiteit. Er waren knallen, er was stank, ik maakte de meest uitzonderlijke stoffen. Je leert heel snel als je dat soort praktische wetenschap beoefent. Het is een manier om je onder te dompelen in wetenschap die vandaag de dag absoluut onmogelijk is vanwege allerlei veiligheidsregels.

En op school gebeurde er niets waardoor u afgeleid werd of waardoor u geen zin meer had in wetenschap?

Ik had geweldige leraren, vooral mijn biologieleraar, de heer Barton. Als ik zei: “ Ik wil graag weten hoe een zeester en van binnen uitziet”, dan zorgde hij voor een zeester, zodat ik die kon opensnijden. De school was dus enorm belangrijk, maar ze werkten met een kind dat al bekeerd was – op dat moment was ik sowieso al volledig verslaafd aan wetenschap.

U bestudeert al bijna dertig jaar genetica en menselijke variatie. Wat weten we nu over humane variatie wat we dertig jaar geleden niet wisten?

Pas eind 1977 hadden we voor het eerst de gereedschappen om naar menselijke variatie te kijken. Daarvoor was alles wat we wisten gebaseerd op indirecte gevolgtrekkingen. We konden naar eiwitten kijken in het bloed of in het speeksel en door variaties te bekijken in de producten van genen, konden we gevolgtrekkingen maken over de genen zelf. Dertig jaar geleden hadden we echter nog niet het minste idee van de echte mate van variatie op dat meest fundamentele niveau: het DNA-niveau. Binnen twee jaar werd het echter duidelijk dat er vele, vele miljoenen posities zouden zijn waarop twee mensen verschillen.

Hand in hand met het Human Genome Project^w1, bestaat er het parallelle Human Genome Diversity Project^w2. We hebben niet alleen de echte mate van variatie leren kennen, maar we hebben ook een heleboel geleerd over hoe die variatie verdeeld is tussen verschillende populaties en dat de meeste variatie door iedereen op deze planeet wordt gedeeld. Dat weerspiegelt eenvoudigweg het feit dat we een jonge soort zijn, die nog niet genoeg tijd heeft gehad om op te splitsen in verschillende, genetisch te onderscheiden, ondersoorten. Het project heeft ons verteld dat Afrika de grootste bron van genetische diversiteit is, wat consistent is met het idee dat de mensheid is geëvolueerd in Afrika. Nogmaals, dit zijn inzichten die we gewoonweg niet hadden verkregen als we niet op DNA-niveau hadden kunnen kijken.

Maar het andere wat directe analyse van DNA ons heeft geleerd is dat het oude model voor hoe DNA varieert van mens tot mens volslagen verkeerd was. DNA werd gezien als een keten van letters, met individuen die onderling verschillen in één letter tegelijk, de zogeheten basensubstituties of SNPs (single nucleotide polymorphisms).We weten nu niet alleen dat er heel veel plekken zijn met zulke basensubstituties, maar ook dat het menselijk genoom vol zit met kleine deleties, duplicaties, inversies, allerlei herrangschikkingen. Er zijn zelfs kleine stukjes DNA die zichzelf kunnen kopiëren naar een nieuwe plek – de zogeheten transposable elements. Deze kleine moleculaire vlooien, die rondspringen op hun gastheer, het humane genoom, maken ongeveer 25-30% van dat hele genoom uit.

Er zijn ook regio’s met repeterende DNA-segmenten, die we minisatellieten noemen. Dat zijn mijn favorieten en op die segmenten is DNA fingerprinting gebaseerd^w3. Ze interesseren me enorm, omdat sommige fantastisch variabel zijn, waardoor ze geschikt zijn voor fingerprinting. En dat niet alleen, maar sommige kunnen ook belangrijke oorzaken zijn voor erfelijke ziekten zoals de ziekte van Huntington, die veroorzaakt wordt door repeterende elementen die repliceren en giftige genproducten maken en cellen doden in de hersenen. We kunnen ook naar de oorzaak van de erfelijke ziekte zelf kijken: we kunnen de meest algemene mutatie voor taaislijmziekte bekijken en een schatting maken wanneer die is ontstaan en hoe die zich verspreid heeft.

Directe analyse van DNA heeft ons dus geleerd over normale variatie, pathologische variatie en de oorzaken van pathologische veranderingen; het heeft volledig nieuwe typen genetische merkers opgeleverd, zoals die die gebruikt worden in forensische DNA fingerprinting, en het heeft ons heel wat verteld over de evolutie van onze soort in het algemeen.

Dit onderzoeksveld gaat nu echt enorm snel. Wat verwacht u dat de nieuwe onderwerpen zullen zijn waarmee we te maken kunnen krijgen in het komende decennium?

Aan veel van de kwesties waar we het over tien jaar over zullen hebben, denken we nu nog niet eens. Niettemin is het duidelijk dat sommige dingen belangrijk zullen worden, zoals de genetische achtergrond van algemene aandoeningen zoals diabetes (suikerziekte). Diabetes heeft een genetische component, maar het is erg moeilijk te weten te komen welk van die miljoenen punten van genetische variatie direct van invloed is op het risico dat je diabetes ontwikkelt. De omgevingsinvloeden zijn overduidelijk – gebrek aan lichaamsbeweging en een beroerd dieet – en dat kan meteen veranderd worden: mensen kunnen hun risico op diabetes dramatisch beïnvloeden zonder ook maar aan genetica te denken. Maar genetica kan inzicht geven in het mechanisme, en dat zou kunnen leiden tot nieuwe medicijnen om het risico op diabetes van iemand met overgewicht te minimaliseren.

Kunt u uitleggen wat het verschil is tussen DNA fingerprinting en de manieren van profiling die gebruikt worden om te trachten de aanleg voor ziekten vast te stellen?

Met ouderwetse DNA-fingerprinting kon je geen onderscheid maken tussen etnische groepen of dingen voorspellen zoals haarkleur en oogkleur of aanleg voor ziekten. Met de moderne forensische DNA-typeringstechnieken is dat al ietsje anders; er zijn wat zwakke aanwijzingen voor etniciteit en wat zeer zwakke aanwijzingen over specifieke aanleg voor ziekten, in het bijzonder voor diabetes.

Mensen zeggen wel eens: “Waarom maak je geen very high-throughput DNA-typeringssystemen om de politie bij hun onderzoek te helpen en tegelijkertijd mensen te identificeren die een verhoogd risico lopen op een bepaalde ziekte en die te helpen de juiste beslissingen te nemen over hun stijl van leven?” Ik ben van mening dat het gebruik van DNA door de politie en het gebruik van DNA voor medische doeleinden totaal, compleet en absoluut gescheiden moeten zijn. Ik zou het prima vinden als de politie een DNA-monster van me zou hebben, als dit zou helpen bij een specifiek onderzoek. Ik zou er niet blij mee zijn als de politie kon kijken naar kenmerken van mijn DNA die voor mij als individu van belang zijn – dat is een inbreuk op mijn genetische privacy. Zodra je de grens tussen forensisch en medisch gebruik overschrijdt, creëer je volgens mij een heel moeilijke situatie.

Dat zou het succesverhaal van het forensische gebruik van DNA enorm ondermijnen. Het publiek heeft er nu over het algemeen vrede mee dat de politie een DNA-monster bewaart van veroordeelde misdadigers, dat analyseert en in een databank stopt. Die sympathie zal snel verdampen als de politie allerlei informatie had over aanleg voor ziekten, etniciteit en familierelaties.

U bent bezig geweest met werk met betrekking tot Tsjernobyl. Kunt u uitleggen wat dat voor werk was en wat de uitkomst ervan was?

Dit kwam rechtstreeks voort uit het DNA-fingerprinten. De repeterende DNA-elementen die we daarvoor gebruiken zijn zeer variabel omdat ze instabiel zijn, zodat ze, als ze van ouder op kind worden doorgegeven, vaak spontaan een verandering ondergaan – wat nogal afwijkt van de normale menselijke genen. Als je naar een normaal gen zou kijken, zou je naar zo’n 10,000 kinderen moeten kijken voordat je een mutatie had gevonden. Met deze stukjes DNA, in het meeste extreme voorbeeld, draagt ongeveer een op de vier kinderen een nieuwe versie. Die zijn dus heel gemakkelijk op te pikken.

Vanwege die instabiliteit kwam Yuri Dubrova, een collega van mij, op het idee om deze DNA-segmenten te gebruiken voor het monitoren van mutaties. Bijvoorbeeld, kun je in Tsjernobyl, waar een grote hoeveelheid radioactiviteit in het milieu is terechtgekomen, in kinderen mutaties detecteren die zijn veroorzaakt door die straling? We deden sommige van de experimenten in een diermodelsysteem en lieten zien dat als je muizen bestraalt, er meer mutaties accumuleren in de repeterende DNA-segmenten van hun nakomelingen. Deze stukjes DNA zijn dus niet alleen zeer instabiel, maar ook zeer gevoelig voor straling, en daarmee hebben we dus een eenvoudige manier om door straling veroorzaakte mutaties op te pikken.

Toen we dat hadden aangetoond, ging Yuri verder met parallelle studies in Tsjernobyl, dat in april 1986 was ontploft. Hij verzamelde moeder-vader-kind trio’s in Wit-Rusland, waarvan het kind enige tijd na de ramp was geboren, de ouders steeds in dat gebied hadden gewoond en informatie over het stralingsniveau in die regio beschikbaar was. Opnieuw vond hij dat de kinderen een verhoogd aantal van deze mutaties hadden en dat de verhoging ruwweg evenredig was met de hoeveelheid radioactiviteit in het milieu.

Als dat inderdaad zo is, dan is dat het eerste directe bewijs in mensen voor erfelijke mutaties die door straling zijn geïnduceerd. Grote genetische studies van de overlevenden van Hiroshima of Nagasaki hadden niet genoeg statistische power om dit soort vragen te beantwoorden. We zagen ook dat deze mutaties optraden, zowel bij mensen als bij muizen, bij stralingsniveaus die oorspronkelijk werden beschouwd als genetisch onschadelijk. Dat zet wel vraagtekens bij de basis die wordt gebruikt om grenswaarden vast te stellen voor stralingsniveaus en voor risicoschattingen.

In muizen zagen we ook een transgeneratie-fenomeen, waarbij als je een muis blootstelt aan straling, je nieuwe, door de straling veroorzaakte, mutaties ziet optreden niet alleen in de nakomelingen, maar ook in de nakomelingen van die nakomelingen en in de nakomelingen daar weer van, hoewel die nooit aan straling waren blootgesteld. We weten niet of dat ook in mensen optreedt, maar als dat zo is, dan levert dat nieuwe vragen op over de effecten van straling – niet alleen voor individuen, maar voor hun niet blootgestelde kinderen, kleinkinderen en verdere afstammelingen. Tenminste, als dat fenomeen optreedt zoals bij muizen, waarbij het overgaat van de ene generatie op de volgende.

Is er nog discussie over wat de resultaten van deze studie te betekenen hebben?

Ja, ik moet benadrukken dat er nog geen consensus is over hoe mensen reageren. Ik bedoel, er is een reactie, maar dit is epidemiologie en iets wat je nu eenmaal niet kunt doen met populatiestudies is oorzaak en gevolg bepalen. Je kunt daarom altijd redeneren dat het niets te maken heeft met de straling, maar dat mensen in de meest besmette gebieden zo nerveus waren dat ze veel gingen roken en dat het roken de oorzaak is van de mutaties. Je ziet correlaties, maar om echt vat te krijgen op oorzaak en gevolg, om echt te zien of straling de oorzaak is, dat is moeilijk.

Het meest directe experiment wat we vervolgens deden – wat nog maar eens aantoont hoe verwarrend dit specifieke veld is – was het verzamelen van sperma van mannen en de frequentie van mutaties in dat sperma vaststellen. Daarna bestraalden we de testes van deze mannen en na een poosje verzamelden en analyseerden we nieuwe spermamonsters. Na de bestraling vonden we totaal geen effect op mutaties!

Je vraagt je misschien af hoe we aan vrijwilligers kwamen. We werkten met patiënten met zaadbalkanker, dus we moesten een patiënt vinden die niet alleen radiotherapie onderging –dus bestraling van de teelballen- maar ook bereid was om spermamonsters af te staan. Wereldwijd vonden we drie mensen die daartoe bereid waren. Echter, ondanks het kleine aantal monsters in de studie, vonden we totaal geen effect.

Samenvattend, vonden we dus erfelijke, door de straling veroorzaakte, mutaties in Wit-Rusland en toen de studie herhaald werd in noord-Oekraine, zagen we hetzelfde effect. Op een testlocatie voor kernwapens in Kazakstan, met besmette dorpen, opnieuw hetzelfde effect. Studies in overlevenden van de Japanse atoombommen toonden geen effect aan. Directe bestraling van de teelballen had ook geen effect. En studies in de arbeiders die op moesten ruimen in Tsjernobyl en in hun families lieten ook geen effect zien. Er dus nog geen consensus – en dat is hoe de wetenschap werkt.

Webreferenties

w1 – Wikipedia-lemma over het Human Genome Project

w2 – Wikipedia-lemma over het Human Genome Diversity Project

w3 – Wikipedia-lemma over DNA fingerprinting

Bronnen

Alec Jeffreys’ website

Lemma in Wikipedia over Alec Jeffreys

Het International HapMap Project is een grootschalige actie om een haplotypekaart van het menselijk genoom te ontwikkelen, om genetische overeenkomsten en verschillen tussen mensen te identificeren en te catalogiseren.