Tradotto da: Sara Cogliati

Immagine cortesemente fornita da spooh / iStockphoto

A partire dall’epidemia della “mucca pazza” negli anni 1980-90 e dalla comparsa della sua variante umana, Creutzfeld-Jacob, è nato un grande interesse nel mondo della ricerca per prioni, identificati come l’agente causa della malattia. Mico Tatalovic ci riassume l’attuale stato della ricerca. E’ molto probabile che ci sia una epidemia latente, pronta a scoppiare, e milioni di persone già infette. Ancora non siamo in grado di prevenirla o curarla, nè tanto meno abbiamo gli strumenti per diagnosticarla prima che i sintomi, ormai fatali, compaiano.

La malattia è una variante della sindrome di Creutzfeld-Jacob (vCJD). Appartiene alla famiglia delle malattie note come encefalopatie spongiformi trasmettibili (TSEs), causate e trasmesse da forme anomale di proteine prioniche. Esempi di TSEs includono non solo vCJD ma anche la forma scrapie negli ovini, l’encefalopatia spongiforme bovina (BSE o mucca pazza) che colpisce gli animali da allevamento e la variante kuru^w1 nell’uomo. Queste malattie causano morte neuronale (morte delle cellule nervose) per l’accumulo di prioni aberranti e sono caratterizzate dalla presenza nel tessuto cerebrale di larghi buchi nei quali vi è del liquido. È proprio la presenza di questi caratteristici buchi a conferire il nome di encefalopatia (malattia dell’encefalo) spongiforme (dall’aspetto di una spugna).

Le TSE colpiscono il sistema nervoso centrale, con una serie di sintomi che includono problemi di coordinazione ed equilibrio, tremori, e spasmi incontrollabili. Inoltre, nell’uomo, le TSE causano cambiamenti della personalità e depressione. Le persone affette da questa patologia spesso manifestano confusione mentale, problemi di memoria e insomnia. Con il progredire della malattia, la maggior parte delle funzioni mentali viene persa, incluso la capacità di parlare. Tutte le TSE sono fatali e al momento non esiste nessuna cura.

I prioni sono particolari proteine che si trovano soprattutto nel sistema nervoso, dove, nella loro normale struttura, svolgono importanti funzioni. Per esempio, studi condotti nel mollusco marino, Aplysia, suggeriscono che le proteine prioniche rivestono un ruolo cruciale nella formazione della memoria (Si et al., 2010). Le proteine prioniche infettive sono forme aberranti in grado di replicarsi all’interno dell’organismo ospite forzando le altre proteine dello stesso tipo ad assumere anch’esse una struttura anomala. Si genera così un effetto domino attraverso il quale un numero ridotto di prioni aberranti riesce a modificare molti prioni normali generando così la malattia. Poichè i prioni aberranti formano nelle cellule dei corpi amiliodi, aggregati di proteine, le cellule vanno incontro a morte lasciando dei buchi nel tessuto cerebrale.

Immagine ingrandita e colorata di proteine prioniche (arancione) da animali infetti da scrapie Immagine cortesemente fornita da R. Dourmashkin / Wellcome images

I prioni sono l’unico caso noto di proteine patogeniche autopropaganti in grado di causare una severa patologia anche se apparentemente sembrano solo delle molecole proteiche. Inoltre, diversamente dai batteri, virus o altri patogeni conosciuti, i prioni non hanno informzioni genetiche codificate da acidi nucleici (DNA o RNA) con le quail invadere e replicarsi all’interno dell’organismo ospite. Aleggia ancora un mistero attorno ai prioni, in particolare su come possano essere in grado di replicarsi, attraversando la barriera ematoencefalica e le barriere intraspecie- i.e.infettando specie differenti dall’ospite da cui provengono.

Nel 1960, per la prima volta, i ricercatori scoprirono che l’agente infettivo, responsabile della TSE era in realtà privo di acidi nucleici: Tikvan Alper ipotizzò quindi che l’agente infettivo fosse di natura proteica. L’ipotesi ai tempi sembrò improbabile alla luce del fatto che tutti gli agenti infettivi noti fino a quel momento possedevano acidi nucleici nei quali era contenuta l’informazione genetica che ne definiva la virulenza e patogenicità.

Ritratto del microbiologo Robert Koch (1843-1910) Immagine fornita cortesemente da Wellcome Library, Londra

In seguito, dopo tre decadi di intense ricerche, condotte soprattutto da Stanley Prusiner, (insignito del Premio Nobel nel 1997 proprio per il suo lavoro sui prioni e TSE) l’ipotesi w2 della “sola proteina infettiva” è stata ampiamente accettata. Nonostante questo ci sono ancora persone che pensano che le malattie prioniche siano causate da un tipo di virus non convenzionale e che in realtà i prioni siano solo parti proteiche di questo virus misterioso. Il postulato di Koch’s descrive gli elementi necessari per definire un certo agente come la causa di una particolare malattia. Uno dei punti fondamentali che l’agente sia in grado di provocare un infezione in un organismo sano. In base a questo principio, per dimostrare quindi che la TSE sia veramente causata dal prione stesso, si devono utilizzare i prioni aberranti isolati e purificati e verificare che causino la malattia. Per la prima volta, nel Febbraio del 2010 è stato condotto questo esperimento il cui risultato ha portato altre sostanziali prove all’ipotesi della “sola proteina infettiva” (Wang et al., 2010).

Perchè alcuni scienziati temono un’ epidemia di CJD?

Il prione più pericoloso è quello che causa la vCJD, una forma di sindrome di mucca pazza che ha superato la barriera tra specie infettando l’uomo (vedi tabella). Il primo caso di vCJD è apparso nel Regno Unito nel 1996 e ha ucciso 168 persone con un picco nel 2000 quando morirono 28 persone^w3.Ci furono altri sporadici casi negli altri paesi inclusa Francia, Italia, Irlanda, Canada e USA. Non si conosce il numero esatto delle persone che sono state infettate e che morirono di questa malattia in tutto il mondo e inoltre è ancora sconosciuto il modo in cui le persone sono state infettate. Si pensa che la principale via di infezione sia l’ingestione di carne bovina infetta.

Numero di casi di vCJD (pazienti vivi).
Grafico gentilmente fornito da Nicola Graf.
Fonte dei dati: Unità di sorveglianza Nazionale sindrome di Creutzfeldt-Jakob.

Molte altre malattie causate da prioni, incluso la variante “normale” di CJD, sono di origine genetica, si manifestano per ragioni ignote e ne sono colpite le persone più giovani. Le varianti genetiche di CJD differiscono dalle altre CJD proprio in quanto colpiscono persone giovani e i prioni aberranti si trovano non solo nel cervello ma anche in altri tessuti come il sangue, le tonsille e l’appendice. La presenza di prioni in questi tessuti fa sì che le vie di trasmissioni siano molteplici e che non siano solo un fattore correlato all’età.

Per esempio, i prioni potrebbero essere trasmessi tramite trasfusioni di sangue infetto. Nel Regno Unito, il sangue delle donazioni è leucodepleto, cioè viene privato dei leucociti che potrebbero essere le cellule in cui risiedono i prioni infettivi. Molti altri paesi, come la Germania, hanno bandito le donazioni di sangue da parte di persone che hanno vissuto per un periodo nel Regno Unito. La malattia potrebbe anche essere diffusa attraverso gli strumenti chirurgici: i prioni sono resistenti alle alte temperature, all’irradiazione e ai comuni trattamenti chimici che sono in grado normalmente di distruggere altri patogeni noti. Le stime di quanto è effettivamente serio il rischio di infettarsi sono divergenti. Inoltre i prioni sono stati trovati nell’epididimo e nel liquido seminale (Gatti et al., 2002). Questo indica che vi è un possible rischio di infezione attraverso le donazioni di sperma. Questo ha portato gli Stati Uniti a bandire le donazioni di sperma di uomini Europei o che hanno vissuto in Europa; nonostante un gruppo di esperti mondiali ha stimato che la possibilità di trasmissione di prioni attraverso lo sperma è meno di 1:10000000 (Mortimer & Barratt, 2006). Ma il contatto con tessuti infetti, sia attraverso sperma o sangue o attraverso strumenti chirurgici, non è la sola potenziale via di trasmissione: la maggior parte di noi consuma latte e latticini.

Sangue Immagine cortesemente fornita da choja / iStockphoto Strumenti chirurgici Immagine cortesemente fornita da ImageMediaGroup / iStockphoto Sperma Immagine cortesemente fornita da UCL / Wellcome Images

Potenziale fonte di infezione prionica: latte Immagine fornita cortesemente da DaveAlan / iStockphoto

Nel 2006, un gruppo di scienziati svizzeri ha individuato bassi livelli di prioni non infettivi nel latte venduto nei mercati Europei (Franscini et al., 2006). Un altro studio ha evidenziato come i prioni aberranti siano in grado di replicarsi nelle ghiandole mammarie delle pecore infette da scrapie (Ligios et al., 2005). Questi risultati suggeriscono che i prioni aberranti possono essere presenti nel latte di animali affetti da malattie prioniche. Proprio poichè i sintomi della malattia compaiono dopo diversi anni, è possible che i prioni aberranti siano presenti nel latte venduto prima che agli animali fosse diagnosticata la malattia. Tuttavia, poichè non è ancora possible stimare con chiarezza i rischi, si tende a considerare il latte sicuro fino a quando non verrà provato il contrario.

Sembra comunque che sia possible contrarre vCJD in vari modi anche se il rischio è probabilmente basso. Ma siamo tutti esposti allo stesso rischio? Molti studi hanno dimostrato che le vCJD colpiscono solo le persone che hanno determinate varianti (alleli) di un gene particolare (prnp); altre persone sembrano essere resistenti o non sviluppano i sintomi velocemente^w4. Preoccupante è il fatto che all’incirca il 40% degli Europei occidentali e dei nordamericani e più del 92% della popolazione giapponese sia omozigote per questo allele. Inoltre, alcune ricerche sulla malattia di Kuru, suggeriscono che persino gli individui senza la variante allelica che aumenta la suscettibilità alla malattia, possono essere infettati ma semplicemente sviluppano i sintomi più tardi. Probabilmente tutti noi siamo effettivamente suscettibili all’infezione da prioni.

A causa delle innumerevoli possibili vie di trasmissione e dell’incertezza su quante effettivamente siano e di quanto siano effettivamente importanti, i vari studi condotti stimano che il numero delle persone morte per vCJD nel Regno Unito, varia da un centinaio a più di dieci milioni. Ultimamente si osserva una diminuizione della pandemia di vCJD nel Regno Unito, ma probabilmente solo perchè alcune delle persone infettate devono ancora sviluppare i sintomi. Nessuno lo sa per certo. Solamente le ricerche in corso potranno elucidare quanto le malattie da prioni siano un rischio effettivo per la salute pubblica.

Fonti bibliografiche

Franscini N et al. (2006) Prion protein in milk. PLoS ONE 1: e71. doi: 10.1371/journal.pone.0000071
Tutti gli articoli pubblicati su PLos ONE sono disponibili gratuitamente online.

Gatti JL et al. (2002) Prion protein is secreted in soluble forms in the epididymal fluid and proteolytically processed and transported in seminal plasma. Biology of Reproduction 67: 393-400. doi: 10.1095/biolreprod67.2.393

Ligios C et al. (2005) PrP^Sc in mammary glands of sheep affected by scrapie and mastitis Nature Medicine 11: 1137–1138. doi: 10.1038/nm1105-1137

Mortimer D, Barratt CLR (2006) Is there a real risk of transmitting variant Creutzfeldt–Jakob disease by donor sperm insemination? Reproductive BioMedicine Online 13: 778–790

Per consultare gli articoli su Reproductive BioMedicine Online, è necessario registrarsi ma la registrazione è gratuita. Vedi: http://www.rbmojournal.com/

Si K et al. (2010) Aplysia CPEB can form prion-like multimers in sensory neurons that contribute to long-term facilitation. Cell 140: 421-435. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.008

Wang F et al. (2010) Generating a prion with bacterially expressed recombinant prion protein. Science 327: 1132-1135. doi: 10.1126/science.1183748

Fonti telematiche

w1 – Informazioni riguardanti kuru, sono disponibili sul sito web dell’Istituto Nazionale Statunitense delle malattie neurologiche e infarto: www.ninds.nih.gov/disorders/kuru

Nel 1976, Carleton Gajdusek ha ricevuto il Premio Nobel dell Fisiologia e Medicina per il suo lavoro su kuru. Ulteriori informazioni sono disponibili sul sito web del Premio Nobel. Vedi: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1976

w2 – Per saperne di più sul lavoro di Stanley Prusiner, articoli, autobiografia e altro materiale sul sito web dei Premi Nobel: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1997

w3 – Studi statistici sui casi di BSE e sulle morti da vCJD sono disponibili sul sito web del Centro Europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie: (www.ecdc.europa.eu) o al link: http://tinyurl.com/yjbx8tn

w4 – Per saperne di più riguardo la disposizione genetica alle malattie prioniche, consultare il sito web dell’unità dei prioni presso l’UK Medical Research Council (www.prion.ucl.ac.uk) o attraverso il link: http://tinyurl.com/yaqau4a

w5 – studi statistici sulla BSE e altre malattie animali sono disponibili sul sito web dell’Organizzazione Mondiale per la Salute animale: www.oie.int

Altre fonti

Ulteriori informazioni sui prioni sono disponibili sul sito web del Centro Statunitense per il controllo e la prevenzione delle malattie: www.cdc.gov/ncidod/dvrd/prions

Per maggiori approfondimenti sulla BSE, vedi il sito web dell’Organizzazione Mondiale della Sanità: www.who.int/zoonoses/diseases/bse/en

Alcuni articoli scientifici di possible interesse sono:

Aguzzi A, O’Connor T (2010) Protein aggregation diseases: pathogenicity and therapeutic perspectives. Nature Reviews Drug Discovery 9: 237-248. doi: 10.1038/nrd3050

Collinge, Clarke AR (2007) A general model of prion strains and their pathogenicity. Science 318: 930-936. doi: 10.1126/science.1138718

Di Guardo G, Marruchella G (2010) Prions and neuronal death. Cell Death and Disease 1: e6. doi: 10.1038/cddis.2009.9

Welberg L (2010) Prions: a protective role for prions. Nature Reviews Neuroscience 11: 151. doi: 10.1038/nrn2812

I Postulati di Koch sono stati pubblicati alla fine del 19th secolo da Robert Koch. Per una discussione dei postulati aggiornata e riguardo alla loro validità, si può consultare:

Evans AS (1976) Causation and disease: the Henle-Koch postulates revisited. The Yale Journal of Biology and Medicine 49: 175-195
L’articolo può essere scaricato liberamente dalla biblioteca centrale di PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc) o direttamente attraverso il link: http://tinyurl.com/y9t2pd8

Per scaricare tutti gli articoli inerenti a materie biologiche pubblicati in Science at school, vedi il sito: www.scienceinschool.org/biology

Spunti per la didattica

Molte persone avranno sicuramente sentito parlare di vCJD e di syndrome della mucca pazza ma poco si sa a proposito degli agenti infettivi responsabili e della malattia in sè. Questo articolo tratta della malattia e cita alcune delle più recenti scoperte sull’agente infettivo, cioè le proteine prioniche. Questo può essere utile per approfondire l’argomento delle malattie scientifiche in molti programmi scientifici e per una conoscenza generale in altre materie. I collegamenti ai dati statistici sulla BSE possono essere utili nelle lezioni di matematica o per apprendere come costruire grafici a partire da dati grezzi. L’articolo può essere da spunto per una discussione sulla sicurezza alimentare, sugli effetti della comparsa della malattia sugli allevatori inglesi di bovini, nonchè può essere da spunto per un lavoro di comprensione e approfondimento. Alcuni suggerimenti per una migliore comprensione possono essere:

1. Da quanto tempo la ricerca si occupa di prioni?
1. 10 anni
2. 25 anni
3. 30 anni
4. 40 anni


2. Chi vinse il Premio Nobel per la ricerca sui prioni?


3. Che cosa è un prione?


4. Descrivi gli effetti dell’encefalopatia spongiforme


5. In quali tessuti sono stati ritrovati prioni?


6. Come possono essere trasmessi i prioni?

Alcuni spunti per un lavoro di approfondimento sono:

1. Fai una ricerca riguardante la diffusione della BSE nel Regno Unito al finire degli anni 80 e descrivi le misure adottate per limitarla.


2. Situazione attuale dei postulati di Koch. Spiega perchè i prioni fino a poco tempo fa non erano tenuti in conto queste ipotesi

Shelley Goodman, UK

---

Argomenti di punta Biologia, Matematica, Genetica, Salute Età: 14+