Μετάφραση από Χαράλαμπος Κατσούλας (Haralabos Katsoulas), Εφαρμοσμένη Βιολογία & Βιοτεχνολογία

Η εικόνα προσφέρθηκε από spooh / iStockphoto

Από την επιδημία των «τρελών αγελάδων» στις δεκαετίες του 80 και 90 έως και την ταυτόχρονη εμφάνιση της αντίστοιχης νόσου στους ανθρώπους, τη νόσο variant Creutzfeld-Jacob, έχει πραγματοποιηθεί σημαντική έρευνα στο συγκεκριμένο ερευνητικό πεδίο που αφορά τα πράιονς. Ο Mico Tatalovic παρουσιάζει μια επισκόπηση των μέχρι σήμερα γνώσεων μας στο συγκεκριμένο ερευνητικό πεδίο. Μπορεί να υπάρχει μια “κρυμμένη” επιδημία έτοιμη να ξεσπάσει, με εκατομμύρια ανθρώπων ήδη μολυσμένων. Δεν μπορούμε ούτε να την αποτρέψουμε ούτε να τη θεραπεύσουμε μέχρι να εμφανιστούν τα θανατηφόρα συμπτώματά της.

Η ασθένεια είναι η variant Creutzfeld-Jacob (vCJD), που ανήκει σε μια ομάδα νόσων, γνωστών ως μεταδιδόμενες σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες (TSEs), οι οποίες προκαλούνται και μεταδίδονται από μη φυσιολογικές μορφές πρωτεϊνών πράιονς. Παραδείγματα από TSEs περιλαμβάνουν όχι μόνο τη vCJD, αλλά και την τρομώδης Νόσο των προβάτων (Scrapie), τη σπογγώδη εγκεφαλοπάθεια των βοειδών (BSE ή νόσο των τρελών αγελάδων) στις αγελάδες και τη νόσο κούρου^w1 στους ανθρώπους. Αυτές οι ασθένειες δημιουργούν μεγάλες οπές γεμάτες με υγρό στους εγκεφαλικούς ιστούς γιατί η συγκέντρωση των πράιονς νεκρώνει τους νευρώνες (νευρικά κύτταρα). Αυτές οι χαρακτηριστικές οπές προσδίδουν στις νόσους τα ονόματά τους: σπογγώδες εγκεφαλοπάθειες.

Οι TSEs επηρεάζουν το νευρικό σύστημα, με συμπτώματα τα οποία περιλαμβάνουν τον συντονισμό και την ισορροπία, τρόμο και μη ελεγχόμενες σπαστικές κινήσεις. Στους ανθρώπους, οι TSEs προκαλούν επίσης διαταραχές της προσωπικότητας και κατάθλιψη, ενώ οι παθόντες βρίσκονται σε σύγχυση, παρουσιάζουν προβλήματα μνήμης καθώς και αϋπνίες. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, οι περισσότερες διανοητικές λειτουργίες χάνονται, περιλαμβάνοντας και την ικανότητα της ομιλίας. Όλες οι TSEs είναι θανατηφόρες και έως τώρα δεν υπάρχει θεραπεία.

Τα πράιονς είναι συγκεκριμένες πρωτεΐνες, οι οποίες βρίσκονται κυρίως στο νευρικό σύστημα, όπου – στις φυσιολογική τους κατάσταση – επιτελούν σημαντικές λειτουργίες. Για παράδειγμα, μελέτες στους θαλάσσιους γυμνοσάλιαγκες, Aplysia, υποδηλώνουν ότι τα πράιονς παίζουν σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό της μνήμης (Si et al., 2010). Τα λοιμογόνα πράιονς είναι ανώμαλες μορφές πρωτεϊνικών πράιονς, τα οποία αναπαράγονται μέσα στον ξενιστή μετατρέποντας τις φυσιολογικές πρωτεΐνες του ιδίου τύπου ώστε να αποκτήσουν την ανώμαλη δομή. Αυτό έχει αποτέλεσμα ντόμινο, δηλαδή ένας μικρός αριθμός πρωτεϊνικών πράιονς μπορεί να επηρεάσει πολλές φυσιολογικές πρωτεΐνες και να οδηγήσει τελικά σε ασθένεια. Καθώς οι μη φυσιολογικές πρωτεΐνες σχηματίζουν αμυλοειδή – πρωτεϊνικά συσσωματώματα – μέσα στα κύτταρα, τα κύτταρα πεθαίνουν, σχηματίζοντας οπές στον εγκέφαλο.

Εικόνα πρωτεϊνικών πράιονς (πορτοκαλί χρώμα) προερχόμενο από ζώο μολυσμένο με τρομώδη νόσο Η εικόνα προσφέρθηκε από R. Dourmashkin / Wellcome Images

Τα πράιονς είναι η μόνη περίπτωση αυτό-πολλαπλασιαζόμενων παθογόνων (που προκαλούν ασθένειες) πρωτεϊνών, που μπορούν να προκαλέσουν ασθένειες, αν και φαίνεται να είναι πρωτεϊνικά μόρια: αντίθετα με τα βακτήρια, τους ιούς ή άλλα γνωστά παθογόνα, δε διαθέτουν πληροφορίες κωδικοποιημένες σε νουκλεϊκά οξέα (DNA ή RNA) για το πώς θα προσβάλουν και θα πολλαπλασιαστούν μέσα στον ξενιστή. Υπάρχει ένα πέπλο μυστηρίου για τα πράιονς και πώς ακριβώς πολλαπλασιάζονται, διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και διαπερνούν τα όρια μεταξύ των ειδών – πχ. προσβάλλουν διαφορετικά είδη ξενιστή.

Στη δεκαετία του 1960 οι ερευνητές ανακάλυψαν για πρώτη φορά ότι οι παράγοντες που ήταν υπεύθυνοι για τις ασθένειες των TSE δε διέθεταν νουκλεϊκά οξέα. Ο Tikvah Alper υπέθεσε ότι ο υπεύθυνος παράγοντας ήταν πρωτεΐνη. Αυτή η ιδέα ήταν αιρετική γιατί όλοι οι άλλοι παράγοντες που προκαλούσαν ασθένειες περιείχαν νουκλεϊκά οξέα και η μεταδοτικότητα καθώς και η παθογένειες προσδιορίζονταν γενετικά.

Πορτραίτο του βακτηριολόγου Robert Koch (1843-1910) Η εικόνα προσφέρθηκε από Wellcome Library, London

Όμως, τρεις δεκαετίες συνεχών ερευνών, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν κυρίως από τον Stanley Prusiner, στον οποίο απονεμήθηκε το Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής το 1997 για τη δουλειά του στα πράιονς και τα TSEs, είχαν σαν αποτέλεσμα την ευρεία αποδοχή αυτής της «πρωτεϊνικής-μόνο υπόθεσης»w2. Παρόλα αυτά, υπάρχουν ακόμα κάποιοι που πιστεύουν ότι οι ασθένειες που προκαλούνται από πράιονς προκαλούνται στην πραγματικότητα από μη συμβατικούς ιούς και ότι οι πρωτεΐνες των πράιονς αποτελούν μέρος αυτών των μυστηριωδών ιών. Τα θεώρημα του Koch περιγράφει τι απαιτείται για να αποδειχτεί ότι ένας συγκεκριμένος παράγοντας προκαλεί μια συγκεκριμένη ασθένεια. Ένα από τα απαραίτητα βήματα είναι η χρήση του παράγοντα για την πρόκληση της ασθένειας σε έναν υγιή οργανισμό. Για να αποδείξουν ότι μια TSE ασθένεια προκαλείται από πράιονς, τα απομονωμένα, κεκαθαρμένα μη φυσιολογικά πράιονς πρέπει να χρησιμοποιηθούν για να μεταδοθεί η ασθένεια. Αυτό συνέβη μόλις το Φεβρουάριο το 2010, προσθέτοντας επιπλέον δεδομένα τα οποία υποστηρίζουν την «πρωτεϊνικής-μόνο υπόθεσης» (Wang et al., 2010).

Γιατί ορισμένοι επιστήμονες φοβούνται μια επιδημία vCJD;

Το πιο ανησυχητικό στέλεχος πράιον είναι αυτό που προκαλεί το vCJD – μια μορφή της νόσου των τρελών αγελάδων η οποία έχει περάσει το φράγμα μεταξύ των ειδών και προσβάλλει τους ανθρώπους (βλέπε πίνακα). Το πρώτο περιστατικό vCJD εμφανίστηκε στο Ηνωμένο Βασίλειο το 1996 και από τότε ευθύνεται για το θάνατο 168 ατόμων εκεί, με κορύφωση το 2000 όταν πέθαναν 28 άτομα^w3, ενώ έχει υπάρξει μικρός αριθμός περιστατικών σε άλλες χώρες όπως είναι η Γαλλία, η Ιταλία, η Ιρλανδία, ο Καναδάς και οι Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής. Δεν είναι γνωστοί οι ακριβείς αριθμοί μολυσμένων ατόμων ή που έχουν πεθάνει από την ασθένεια σε όλο τον κόσμο και αν και υπάρχει ακόμα αβεβαιότητα για το πώς μολύνονται οι άνθρωποι, η κύρια οδός μόλυνσης πιστεύεται ότι είναι με τη βρώση μολυσμένου βοδινού.

Αριθμός περιστατικών vCJD (αριθμός ζωντανών)
Η εικόνα προσφέρθηκε από Nicola Graf
Πηγή: The National Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance Unit

Οι περισσότερες άλλες ασθένειες των πράιονς, στις οποίες περιλαμβάνονται η «φυσιολογική» CJD είναι γενετικές ή οφείλονται σε άγνωστες αιτίες, και επηρεάζουν τους ηλικιωμένους. Η variant CJD διαφέρει από την CJD στο ότι επηρεάζει άτομα νεαρής ηλικίας και ότι οι μη φυσιολογικές πράιονς βρίσκονται όχι μόνο στον εγκέφαλο αλλά και σε άλλους ιστούς όπως είναι το αίμα, οι αμυγδαλές και οι απολήξεις. Αυτό το γεγονός υποδηλώνει νέους τρόπους μετάδοσης στο σύνολο του πληθυσμού και όχι μόνο στους ηλικιωμένους.

Για παράδειγμα, τα πράιονς μπορεί να μεταδοθούν με τις μεταγγίσεις αίματος. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, το προσφερθέν αίμα, λευκαφαιρείται (τα λευκοκύτταρα, τα οποία μπορεί να φιλοξενούν μεταδιδόμενα πράιονς, απομακρύνονται). Σε πολλά άλλα Κράτη (πχ. Γερμανία) αποκλείονται δότες αίματος που έχουν ζήσει στο Ηνωμένο Βασίλειο. Η ασθένεια μπορεί επίσης να μεταδοθεί με τα χειρουργικά εργαλεία: τα λοιμογόνα πράιονς είναι ανθεκτικά στις υψηλές θερμοκρασίες, τη ραδιενέργεια καθώς και τα συνήθη χημικά μέσα που καταστρέφουν τα γνωστά παθογόνα. Υπολογισμοί για το πόσο σοβαρό είναι το ρίσκο ποικίλουν. Επιπλέον, τα πράιονς έχουν επίσης εντοπιστεί στην επιδιδυμίδα και σε σπερματικούς ιστούς κριαριών (Gatti et al., 2002). Αυτά τα ευρήματα οδήγησαν σε σκεπτικισμό για μεταδοτικότητα των πράιονς μέσω δωρητών σπέρματος και είχε σαν αποτέλεσμα την απαγόρευση στις ΗΠΑ δωρεών σπέρματος από Ευρωπαίους αλλά και άνδρες που είχαν ζήσει στην Ευρώπη. Βέβαια, μια αξιολόγηση από εμπειρογνώμονες υπολόγισε την πιθανότητα της μεταδοτικότητας πράιονς μέσω σπέρματος σε λιγότερη από 1:10 000 000 (Mortimer & Barratt, 2006). Αλλά η επαφή μεταξύ των ιστών – είτε μέσω σπέρματος ή αίματος ή με χειρουργικά εργαλεία – δεν αποτελεί την μόνη δυνητική πηγή μεταδοτικότητας: οι περισσότεροι από εμάς καταναλώνουμε γάλα και γαλακτοκομικά προϊόντα.

Αίμα Η εικόνα προσφέρθηκε από choja / iStockphoto Χειρουργικά εργαλεία Η εικόνα προσφέρθηκε από ImageMediaGroup / iStockphoto Σπερματοζωάρια Η εικόνα προσφέρθηκε από UCL / Wellcome Images

Δυνητική πηγή μόλυνσης από πράιονς: γάλα Η εικόνα προσφέρθηκε από DaveAlan / iStockphoto

Το 2006, μια ομάδα από επιστήμονες από την Ελβετία ανίχνευσαν χαμηλές συγκεντρώσεις των φυσιολογικών μορφών των πράιονς σε γάλα που αγοράστηκε από Ευρωπαϊκά καταστήματα (Franscini et al., 2006). Μια άλλη μελέτη βρήκε ότι μη φυσιολογικά πράιονς είχαν την ικανότητα να πολλαπλασιάζονται στους μαστικούς αδένες των μολυσμένων από τρομώδη νόσο προβάτων (Ligios et al., 2005). Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα αποτελέσματα, υποδηλώνεται ότι τα μη φυσιολογικά πράιονς μπορεί να βρίσκονται στο γάλα των ζώων τα οποία έχουν προσβληθεί από τις ασθένειες των πράιονς. Καθώς τα συμπτώματα των ασθενειών των πράιονς εμφανίζονται μετά από αρκετά χρόνια, μη φυσιολογικά πράιονς βρίσκονται στο γάλα που πωλείται πριν από τη διάγνωση αυτών των ζώων με τη νόσο. Παρόλα αυτά, αν και δεν έχει γίνει ακόμα εφικτό να προσδιοριστεί ο κίνδυνος, είναι γενικά αποδεκτό ότι το γάλα είναι ασφαλές έως ότου αποδειχτεί το αντίθετο.

Φαίνεται δηλαδή, ότι μπορούμε να προσβληθούμε από vCJD μέσω διάφορων οδών αν και ο κίνδυνος είναι πιθανώς μικρός. Αλλά κινδυνεύουμε όλοι στον ίδιο βαθμό; Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η vCJD έχει επιπτώσεις σε ανθρώπους με συγκεκριμένα αλληλόμορφα ενός συγκεκριμένου γονιδίου (prnp), άλλα άτομα φαίνεται ότι είτε είναι ανθεκτικά είτε δεν εμφανίζουν τα συμπτώματα τόσο γρήγορα^w4. Είναι ανησυχητικό, ότι περίπου 40% του πληθυσμού των Δυτικοευρωπαίων καθώς και των κατοίκων της Βόρειας Αμερικής και περίπου το 92% του Ιαπωνικού πληθυσμού είναι ομόζυγοι για τα επιρρεπή αλληλόμορφα. Επιπλέον, έρευνα στη νόσο κούρου υποδηλώνει ότι ακόμα και άτομα που δεν έχουν τα επιρρεπή αλληλόμορφα μπορεί να μολυνθούν αλλά εμφανίζουν μεγάλο χρόνο εμφάνισης των συμπτωμάτων. Άρα πιθανώς όλοι να είμαστε επιρρεπείς στην μόλυνση από πράιον.

Λόγω όλων αυτών των πιθανών οδών μετάδοσης και της αβεβαιότητας για το πόσο σημαντικές είναι, τα αποτελέσματα μελετών που υπολογίζουν τον αριθμό των ατόμων οι οποίοι θα πεθάνουν στο Ηνωμένο Βασίλειο από vCJD κυμαίνονται από μερικές εκατοντάδες έως και δέκα εκατομμύρια άτομα. Αν και τώρα φαίνεται ότι η επιδημία του vCJD στο Ηνωμένο Βασίλειο έχει εξαφανιστεί, αυτό μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι πολλά μολυσμένα άτομα δεν έχουν εμφανίσει ακόμα τα συμπτώματα. Κανένας δεν ξέρει τι ακριβώς ισχύει. Η συνεχιζόμενη έρευνα θα μας αποκαλύψει πόσο επικίνδυνες είναι οι ασθένειες των πράιονς για τη δημόσια υγεία.

Αναφορές

Franscini N et al. (2006) Prion protein in milk. PLoS ONE 1: e71. doi: 10.1371/journal.pone.0000071
All PLos ONE articles are freely available online.

Gatti JL et al. (2002) Prion protein is secreted in soluble forms in the epididymal fluid and proteolytically processed and transported in seminal plasma. Biology of Reproduction 67: 393-400. doi: 10.1095/biolreprod67.2.393

Ligios C et al. (2005) PrP^Sc in mammary glands of sheep affected by scrapie and mastitis Nature Medicine 11: 1137–1138. doi: 10.1038/nm1105-1137

Mortimer D, Barratt CLR (2006) Is there a real risk of transmitting variant Creutzfeldt–Jakob disease by donor sperm insemination? Reproductive BioMedicine Online 13: 778–790
Για να διαβάσετε άρθρα του Reproductive BioMedicine Online, είναι απαραίτητο να εγγραφείται, χωρίς όμως χρέωση. Βλέπε: http://www.rbmojournal.com/

Si K et al. (2010) Aplysia CPEB can form prion-like multimers in sensory neurons that contribute to long-term facilitation. Cell 140: 421-435. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.008

Wang F et al. (2010) Generating a prion with bacterially expressed recombinant prion protein. Science 327: 1132-1135. doi: 10.1126/science.1183748

Αναφορές στο διαδίκτυο

w1 – Πληροφορίες για τη νόσο κούρου είναι διαθέσιμες στην ιστοσελίδα του US National Institute of Neurological Disorders and Stroke: www.ninds.nih.gov/disorders/kuru

Το 1976 ο Carleton Gajdusek έλαβε το Βραβείο Νόμπελ στη Φυσιολογία και Ιατρική για τη δουλειά του στη νόσο κούρου. Περισσότερες πληροφορίες είναι διαθέσιμες στο δελτίο τύπου, την αυτοβιογραφία του, τη διάλεξη για την απονομή του Βραβείου Νόμπελ καθώς κει επιπλέον υλικό στην ιστοσελίδα των Βραβείων Νόμπελ. Βλέπ: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1976

w2 – Για να μάθετε περισσότερα για το έργο του Stanley Prusiner, ανατρέξτε στο δελτίο τύπου, την αυτοβιογραφία του και άλλο υλικό στην ιστοσελίδα των Βραβείων Νόμπελ: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1997

w3 – Στατιστικά στα δηλωθέντα περιστατικά BSE καθώς και θανάτων από vCJD είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Κέντρου για τον Έλεγχο και την Πρόληψη των Λοιμώξεων: (www.ecdc.europa.eu) ή μέσω του συνδέσμου: http://tinyurl.com/yjbx8tn

w4 – Για να μάθετε περισσότερα για τη γενετική προδιάθεση για την εμφάνιση ασθένειας, ανατρέξτε στην ιστοσελίδα για τις ασθένειες των πράιονς, στην ιστοσελίδα του Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας του Ηνωμένου Βασιλείου (www.prion.ucl.ac.uk) ή μέσω του συνδέσμου: http://tinyurl.com/yaqau4a

w5 – Στατιστικά των BSE και πολλές άλλες ζωονόσοι είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα της Παγκόσμιας Οργάνωσης για την Υγεία των Ζώων: www.oie.int

Πηγές

Περισσότερες πληροφορίες για τα πράιονς είναι διαθέσιμες στις ιστοσελίδες του Κέντρου για την Πρόληψη και Έλεγχο των Λοιμώξεων των ΗΠΑ: www.cdc.gov/ncidod/dvrd/prions

Για να μάθετε περισσότερα για την BSE, ανατρέξτε στην ιστοσελίδα της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας: www.who.int/zoonoses/diseases/bse/en

Ερευνητικές Εργασίες οι οποίες μπορεί να ενδιαφέρουν:

Aguzzi A, O’Connor T (2010) Protein aggregation diseases: pathogenicity and therapeutic perspectives. Nature Reviews Drug Discovery 9: 237-248. doi: 10.1038/nrd3050

Collinge, Clarke AR (2007) A general model of prion strains and their pathogenicity. Science 318: 930-936. doi: 10.1126/science.1138718

Di Guardo G, Marruchella G (2010) Prions and neuronal death. Cell Death and Disease 1: e6. doi: 10.1038/cddis.2009.9

Welberg L (2010) Prions: a protective role for prions. Nature Reviews Neuroscience 11: 151. doi: 10.1038/nrn2812

Το θεώρημα του Koch δημοσιεύτηκε στα τέλη του 19ου αιώνα από τον Robert Koch. Για μια πιο πρόσφατη αναφορά στο θεώρημα και την αξιοπιστία του ανατρέξτε:

Evans AS (1976) Causation and disease: the Henle-Koch postulates revisited. The Yale Journal of Biology and Medicine 49: 175-195
Το άρθρο είναι προσβάσιμο στο PubMed Central (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc) μέσω του συνδέσμου: http://tinyurl.com/y9t2pd8

Για να διαβάσετε όλα τα σχετιζόμενα με τη βιολογία άρθρα στο Science in School, βλέπε: www.scienceinschool.org/biology

Κριτική

Πολλοί άνθρωποι έχουν ακούσει για τη vCJD ή τη νόσο των τρελών αγελάδων αλλά γνωρίζουν ελάχιστα για τον αιτιολογικό παράγοντα και την ίδια την ασθένεια. Αυτό το άρθρο καθιστά κατανοητή την ασθένεια και παραπέμπει σε σύγχρονα ερευνητικά δεδομένα για τον αιτιολογικό παράγοντα, το πράιον. Οι πληροφορίες αυτές θα είναι χρήσιμες για το θέμα των μεταδοτικών νόσων σε πολλά επιστημονικά εκπαιδευτικά προγράμματα καθώς και ως γενικές γνώσεις σε άλλα θέματα. Οι σύνδεσμοι για δεδομένα στην BSE μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε μαθήματα μαθηματικών ή στην εκμάθηση δημιουργίας σχετικών διαγραμμάτων χρησιμοποιώντας δεδομένα. Το άρθρο καταλήγει σε αναφορές για την ασφάλεια των τροφίμων καθώς και στην επίδραση ου είχε η έξαρση της νόσου στους Βρετανούς αγελαδοτρόφους:

1. Πόσα χρόνια διεξάγεται η έρευνα στα πράιονς;
   1. 10 χρόνια
   2. 25 χρόνια
   3. 30 χρόνια
   4. 40 χρόνια
   
   
2. Σε ποιόν απονεμήθηκε το Βραβείο Νόμπελ για την έρευνα στα πράιονς;


3. Τι είναι το πράιον;


4. Περιγράψτε τα αποτελέσματα της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας.


5. Σε ποιους ιστούς έχουν εντοπιστεί τα πράιονς;


6. Πώς μεταδίδονται τα πράιονς;

Ιδέες για περαιτέρω μελέτη:

1. Μελετήστε την έξαρση της BSE στο Ηνωμένο Βασίλειο στα τέλη του 1980 και περιγράψτε τα μέτρα τα οποία ελήφθησαν για τον περιορισμό της.


2. Αναφέρατε το θεώρημα του Koch. Εξηγείστε γιατί τα πράιονς δεν ταίριαζαν στην υπόθεση έως πρόσφατα.

Shelley Goodman, Ηνωμένο Βασίλειο

---

Προτάσεις του αξιολογητή: Βιολογία, Μαθηματικά, Γενετική, Φροντίδα Υγείας Ηλικία: 14+